深度解析:新批准的重组蛋白COVID-19疫苗,到底好在哪里

2021
03/26

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疫苗与科学
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中国第三条COVID-19疫苗技术路线的落地,也是全球首个获批大规模接种的重组蛋白疫苗。

智飞生物近日发布公告称,其重组蛋白COVID-19疫苗(代号ZF2001,商品名:智克威得)获批紧急使用。这是中国第三条COVID-19疫苗技术路线的落地,也是全球首个获批大规模接种的重组蛋白疫苗。

ZF2001疫苗的Ⅲ期临床试验计划招募近3万名志愿者,在乌兹别克斯坦、巴基斯坦、厄瓜多尔、印尼等国家开展,目前进展顺利。乌兹别克斯坦已经批准使用ZF2001疫苗。

至此,中国成为全球首个能提供三种技术路线疫苗的国家。中国去年初宣布的五条疫苗技术路线,实现了三条:灭活疫苗、腺病毒载体疫苗和重组蛋白疫苗,还未实现的两条是流感病毒载体疫苗和核酸疫苗。核酸疫苗(mRNA疫苗)今年获批紧急使用的可能性比较大,流感病毒载体疫苗还要假以时日。

美国目前提供两种技术路线疫苗,分别是辉瑞-BioNTech和Moderna的mRNA疫苗(相当于我国的核酸疫苗)和强生的腺病毒载体疫苗,未来几个月内Novavax的重组蛋白疫苗也会大概率获批,成为第二个能提供三种技术路线疫苗的国家。

我们常说,长江后浪推前浪,重组蛋白疫苗在中国属于后浪,其有何优势呢?

重组蛋白疫苗主要有三个优势:

第一:不养活病毒,无需担心病毒外泄,对生产车间的生物安全等级要求低;

第二:利用转基因技术生产病毒S蛋白上的RBD蛋白,能实现高产量、高纯度、低成本;

第三:重组蛋白疫苗只含RBD蛋白,纯度高,安全性更好。

重组蛋白疫苗里的优秀代表就是乙肝疫苗,已经有30年生产与使用经验,后起之秀还有2006年的宫颈癌疫苗、2013年的重组蛋白流感疫苗、2016年的戊肝疫苗、2017年的重组蛋白带状疱疹疫苗。

ZF2001疫苗使用CHO细胞表达。CHO细胞的全称是中国仓鼠卵巢细胞,该细胞在乙肝疫苗上已经使用多年,在生物工程领域也有广泛应用,是生产蛋白类药物的首选细胞。

CHO细胞有一段传奇故事,其源自战火中的中国,发扬光大在美国,现在成为了全球热门的生物工程细胞。

下表是美国FDA批准使用CHO细胞生产的生物医药清单,从1987年至2006年,共有27个产品问世,至少每年一个。

ZF2001疫苗除了使用非常成熟CHO细胞技术生产,还使用了一项专利的抗原设计。

前面说到,ZF2001疫苗的重组蛋白使用的是病毒S蛋白上的RBD蛋白,然而如果疫苗里都是单个RBD蛋白,剂量再大,免疫效果也很有限,必须对其进行加工以提高效果。

与智飞生物合作的中国科学院微生物研究所,长期从事冠状病毒疫苗的基础研究,他们贡献了关键性的RBD蛋白二聚体专利技术。这项技术与RBD蛋白单体相比,让中和抗体水平提高了10~100倍!

                                                 一种通用的β冠状病毒疫苗设计http://t.cn/A6tD307r

不过,虽然重组蛋白疫苗里含有高纯度的疫苗蛋白,但这对于刺激人体的免疫应答还不够,通常需要佐剂来加强,这几乎是重组蛋白疫苗的规律。

乙肝疫苗使用氢氧化铝佐剂,宫颈癌疫苗使用了磷酸硫酸铝佐剂和AS04佐剂,戊肝疫苗使用氢氧化铝佐剂,重组蛋白带状疱疹疫苗使用AS01B佐剂。

只有重组蛋白流感疫苗Flublok例外,没有用佐剂,但Flublok的疫苗成分含量是常规流感疫苗的3倍(15微克 Vs 45微克),可以理解为用高剂量换无佐剂的一种尝试。

ZF2001疫苗使用的是氢氧化铝佐剂,这使其和乙肝疫苗具有很大的可比性。氢氧化铝也是最常用的疫苗佐剂,有80年应用历史,其表现中规中矩,不良反应主要是局部硬结和无菌性脓肿,没有其他值得关注的安全性问题。

去年12月底,ZF2001疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验论文发表,对疫苗的剂量和接种程序进行了探索,两期志愿者均为18~59岁人群共950人,均为随机对照双盲试验设计。剂量分为25微克和50微克两种,安慰剂为氢氧化铝佐剂溶液;接种程序分为2剂和3剂,各剂的间隔为30天。

                                                                      http://t.cn/A6q9Bz5y

研究发现,50微克组在免疫效果上并不优于25微克组(甚至还略逊),最终通过试验确定了25微克×3剂的方案。25微克×3剂方案产生的抗体中,针对真病毒的中和抗体阳性率为97%(抗体水平为103,是患者恢复期抗体的2倍左右),针对RBD蛋白的抗体阳性率为99%,同时还能激发平衡的细胞免疫。

从疫苗安全性数据来看,ZF2001疫苗的不良事件主要是局部反应(硬结、瘙痒、红斑、肿胀、疼痛),报告率为10%~20%,且统计学上高于安慰剂组。全身反应方面的数据极佳,全身肌肉疼痛、咳嗽、恶心、疲惫、头疼的报告率为零或极低,发热率为8%,但全身反应报告率均未高于安慰剂组。

ZF2001疫苗其实还在老年人中做了研究(20名疫苗组,10名安慰剂组),发现疫苗安全性良好,不良事件报告率和安慰剂组没有区别,中和抗体阳性率95%,抗体水平为55。虽然老年人的中和抗体水平低于青壮年,但仍在有效范围内。所以,ZF2001疫苗获批的接种对象是≥18岁人群,包括老年人。

作为一种重组蛋白疫苗,ZF2001疫苗对冷链的要求很可能是最低的。同类的乙肝疫苗,在37度放30天仍可接种,配合疫苗热标签VVM30,甚至可以脱离冷链运输和保存。2006年,北生的研究人员对一种使用带针头挤压式直接注射器(UniJect注射器)的乙肝疫苗进行研究后得出上述结论,但这种UniJect乙肝疫苗并未在我国实际应用。

同为重组蛋白疫苗的宫颈癌疫苗,热稳定性和乙肝疫苗同样棒,在中国上市的宫颈癌4价疫苗和9价疫苗上,都贴了世界卫生组织认证的疫苗热标签30,这也意味着即便不放置于2~8度的冷链内,宫颈癌疫苗也可以在室温下至少稳定1个月以上。

在大规模使用的COVID-19疫苗中,重组蛋白疫苗的热稳定性一定是最好的,再加上其低成本,对差钱和差冷链的不发达国家来说,很可能是最友好的疫苗。

ZF2001疫苗需要接种3剂(各剂间隔30天,即2个月完成全程接种)。目前全球大规模使用的疫苗中:灭活疫苗和mRNA疫苗都接种2剂;腺病毒载体疫苗中,两种接种2剂,另外两种只需接种1剂;Novavax的重组蛋白疫苗接种2剂。所以,ZF2001疫苗也是全球第一个接种3剂的COVID-19疫苗。

如何看ZF2001疫苗的3剂接种程序呢?

这需要用全面、动态的眼光去观察,也就是说既要了解重组蛋白技术路线的一般规律,又要结合这次疫情的疫苗研发进展,才能得出科学理性的结论。

首先,来看重组蛋白疫苗的一般规律。

乙肝疫苗需要按016程序接种3剂,016指第2剂在第1剂后1个月接种,第3剂在第1剂后6个月接种(后同)。宫颈癌疫苗成人接种需要3剂,接种程序是016或026。戊肝疫苗接种3剂,接种程序也是016。重组带状疱疹疫苗接种2剂,间隔≥2个月。

Novavax的重组蛋白COVID-19疫苗接种2剂,史克的重组带状疱疹疫苗也接种2剂,为什么不是3剂呢?

很可能是佐剂的功劳。Novavax公司用了创新佐剂Matrix-M1,史克公司则用了创新的AS01B佐剂。史克公司还用创新的AS04佐剂生产宫颈癌2价疫苗。这次的COVID-19疫苗研发过程中,史克公司也向一些疫苗企业提供了其创新佐剂技术。

但是,使用新型佐剂也有代价,其常见不良反应发生率高于氢氧化铝佐剂。

史克公司的带状疱疹疫苗对老年人的保护率达到惊人的97%,但是其接种后的局部疼痛率为74%,局部红斑率为46%,局部肿胀率为38%,全身肌痛率为41%,疲乏率为39%,发热率为20%,通俗来说就是效果好但劲也大。

Novavax的重组蛋白COVID-19疫苗亦是如此(http://t.cn/A6tDTVh8),其接种后的局部疼痛率超过40%、疲惫率超过40%,全身肌痛率超过30%,感觉不适率超过28%。

其次,随着疫情的发展和疫苗的广泛使用,我们对疫苗的认识和要求也在变化。

在疫情之初,没人知道疫苗是否能研制成功,虽然基于对冠状病毒的长期研究,人类研发出疫苗的可能性很大,但绝不是100%有把握。

当时,首要目标是要保证疫苗研发成功,而不是追求最佳效果和最佳安全性。研发成功后还要考虑到史无前例的大规模接种,对疫苗的需求量非常大,所以一种能达到基本保护率,并能够量产覆盖更多人群的疫苗是考虑的重点。

现役灭活COVID-19疫苗的接种程序为2剂。然而最近西安一名医务人员接种过2剂灭活疫苗仍然感染引发热议,这虽然可以用疫苗不可能100%保护,但中国疾控中心高福主任也坦诚存在三种可能性,其中之一是:接种2剂疫苗的抗体滴度不够,可能需要补第3剂。实际上,我国已经开展灭活疫苗接种3剂的研究,将来是否需要再补种1剂,还是科学研究说了算。

现在,全球范围多条技术路线的COVID-19疫苗已经研发成功,但在效果和安全性上还没能实现平衡,这就对新研发的疫苗提出了挑战。重组蛋白疫苗ZF2001在安全性完全有把握,唯一要做的就是保证效果。

如果看ZF2001疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验抗体数据,就会发现,其实接种2剂后14天,中和抗体和RBD抗体的阳转率和抗体水平都不算低了,第3剂后14天的阳转率和抗体水平更高。

如果重组蛋白疫苗路线是首发路线,那么接种2剂的方案也可以接受,但现在疫苗已经成功,人类对其保护效果的要求更高了,同时基于以往重组蛋白疫苗接种程序的规律,ZF2001疫苗选择符合以往规律的3剂接种程序是最佳决定。

中国疾控中心高福主任3月20日参加中国发展高层论坛时指出:虽然在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中看到2剂重组蛋白疫苗已经有很好的效果,但接种3剂是历史经验,稳妥起见我们仍然采取了3剂的接种程序。

 同时也应该注意到一个不同于重组蛋白历史经验的细节:ZF2001疫苗第3剂与第2剂只间隔1个月,乙肝疫苗等重组蛋白疫苗的第3剂与第2剂之间要间隔4~5个月。

这个012接种程序是为了快速实现群体免疫而压缩了第2剂与第3剂的间隔,实际情况很可能是间隔4~5个月最佳。不排除将来疫情被控制后,ZF2001疫苗的接种程序调整为016,而不是现在的012。

基于以上两点分析,各位读者就不必再纠结于为何重组蛋白疫苗需要接种3剂了。

中国目前是非疫区、对每一次传入疫情都实现了完美防控,在即将开展的群体免疫行动中,中国完成免疫的紧迫性低于疫区国家,所以用012程序的ZF2001疫苗完成免疫完全可以接受。

总结:ZF2001疫苗是全球首个大规模接种的重组蛋白COVID-19疫苗,其免疫效果、安全性和冷链适应性非常均衡,且具有产能和低成本优势,为中国乃至全球的疫苗武器库添加了一件利器。

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关键词:
乙肝疫苗,安全性,疫苗,蛋白,重组,技术

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