国内纳米抗体企业布局特征

2021
03/26

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中关村产业研究院
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随着全球首个纳米抗体Caplacizumab于2018年上市,纳米抗体药物正在异军突起

作者:药链圈

随着全球首个由比利时Ablynx公司开发的纳米抗体Caplacizumab先后在欧洲和北美上市,纳米抗体正在异军突起。作为目前已知的可结合抗原的最小抗体,纳米抗体保留了较高的抗原亲和力和特异性,且具备了独特的理化特征。国内纳米抗体创新型企业正在该赛道上寻求突破,在靶点选择、适应症选择方面呈现出不同的布局特征。纳米抗体治疗药物与衍生应用拓展是趋势所在,技术平台的支撑是现阶段形成核心竞争力的关键。

一、   国际巨头纳米抗体布局特征:Ablynx是纳米抗体药物领域的绝对领先者,赛诺菲重金切入并购成功

Ablynx公司是高校教授在新兴技术赛道进行成果转化,成立企业并发展至一定规模,被跨国药企收购的典范。1989年,比利时布鲁塞尔自由大学的免疫学教授Hamers Casterman和他的学生偶然发现纳米抗体,于1993年将研究成果发表至Nature杂志,并于2001年成立Ablynx公司。Ablynx将纳米抗体药物开发推到了全新的高度,目前已申请了500多项专利,在全球范围内注册了Nanobody®、Nanoclone®商标;工艺方面建立了成熟的毕赤酵母表达和纯化工艺,已拥有多达40多个候选药物,应用于治疗癌症、自身免疫病、呼吸系统疾病、血液系统疾病等领域;研发了全球首个纳米抗体药物Caplacizumab,于2018年底获批上市。2018年1月,制药巨头赛诺菲以39亿欧元成功收购Ablynx;赛诺菲历来专注疫苗研发,聚焦罕见病和长期慢性疾病的治疗和预防,正是看重了纳米抗体在罕见病和慢性病的巨大应用价值,收购Ablynx将稳固其在罕见血液病的领先地位。

二、   国内纳米抗体企业布局特征:以新兴企业为主导,传统企业尚未切入;康宁杰瑞进展最快,晶准生物聚焦多次跨膜药靶纳米抗体开发,普瑞金聚焦融合细胞药物与纳米抗体药物

除了纳米抗体药物开发成熟度最高的Ablynx,国内专注于纳米抗体开发的企业较少;目前以苏州康宁杰瑞、南京晶准生物、深圳普瑞金最具代表性,在靶点选择与应用模式上呈现出不同的战略布局。

1、   聚焦热门靶点的纳米抗体研发

热门靶点的纳米抗体研发以康宁杰瑞为代表,康宁杰瑞的Envafolimab(KN035)是全球首个进入临床开发的PD-L1纳米抗体。康宁杰瑞生物制药成立于2015年,专注于创新肿瘤药物研发与生产,目前是国内纳米抗体进展最快的公司。以自主研发为主,多方合作的模式,其与东南大学生命科学院合作,建立了免疫来源的骆驼纳米抗体噬菌体展示筛选平台,并与思路迪医药及先声药业合作开发。在帕博利珠单抗(K药)、纳武利尤单抗(O药)、阿替利珠单抗(T药)、度伐利尤单抗(I药)四大进口单抗,以及卡瑞利珠单抗、信迪利珠单抗、替雷利珠单抗三大国产单抗为代表的PD-L1单抗药物相继获批多个肿瘤适应证上市后,康宁杰瑞的PD-L1纳米抗体Envafolimab(KN035)仍颇受业界关注,被认为开辟了抗肿瘤免疫治疗新思路。与常规PD-L1单抗相比,Envafolimab在疗效、安全和便捷性上具有显著优势,可皮下注射,大大提高患者依从性;还具有亲和力高,肿瘤穿透速度快,保留时间长,制剂稳定性好,工艺先进,成本低等优点。Envafolimab已于2016年获NMPA和FDA批准进入临床试验,2017年6月获得日本PMDA临床批件;目前已进入上市申报阶段,并获FDA授予治疗晚期胆道癌(BTC)的孤儿药资格。此外,康宁杰瑞也正在加快以CTLA4为靶点的纳米抗体KN044等的开发进度。

2、   聚焦全新靶点的纳米抗体研发

全新靶点的纳米抗体开发以晶准生物为代表,瞄准G蛋白偶联受体(GPCR)纳米抗体药物。晶准生物成立于2018年3月,聚焦纳米抗体早期研发,以CRO+合作研发+内部研发的平台模式为主;拥有基因编辑、膜蛋白制备、结构生物学、生物大分子筛选和以结构为基础的抗体设计五大核心技术,以靶向膜蛋白纳米抗体开发和改造为主要特色。晶准生物目前尚未有纳米抗体进入临床试验,但在靶点的选择上具有前瞻性和较大突破。国内大部分企业聚焦于在PD-1、PD-L1等热门靶点上的竞争时,晶准生物瞄准GPCR高难度多次跨膜蛋白作为靶点开发纳米抗体;通过GPCR的结构解析,辅以计算机模拟和人工智能技术,加快新靶点和先导化合物的发现。目前,晶准生物多次跨膜药靶的管线数目达到80%,已获得部分GPCR药靶的高亲和力纳米抗体;2020年4月还启动了新冠病毒纳米抗体管线,已有10余个亲和力极高的纳米抗体分子处于病毒中和实验验证阶段。在全球范围,晶准生物是少有的兼具多次跨膜药靶和纳米抗体研发能力的企业,在GPCR药靶抗原制备、筛选系统、活性测试等核心技术占据优势;成立3年已获得3轮融资,融资额超过千万元。

3、   聚焦融合细胞治疗与纳米抗体研发

国内纳米抗体开发的主体部分源于细胞治疗企业,聚焦将细胞药物与纳米抗体融合寻求新疗法,其中以普瑞金生物、传奇生物为代表。普瑞金公司成立于2012年,深耕于CAR-T细胞药物领域,已构建多个感染和肿瘤靶向性抗原的免疫纳米抗体基因库,以及肺癌、乳癌和前列腺癌细胞免疫的纳米抗体基因库;世界范围内首次将成功搭载人源化纳米抗体的B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-T应用于治疗实体瘤,2020年3月靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞注射液的新药临床试验申请获默示许可,拟用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。此外,成立于2014年南京传奇生物也开发了一款针对BCMA靶点的纳米抗体LCAR-B38M-CAR-T,初步临床研究数据体现了纳米抗体应用于CAR-T疗法的独特临床优势。该产品目前与强生(Johnson & Johnson)公司合作开发,2021年将在中国提交新药上市申请。此外,成立于2016年博生吉安科致力于开发CD7纳米抗体免疫毒素和CD7-CAR-NK细胞治疗产品。

4、纳米抗体企业创始人特征:以成立不到十年的新兴企业为主导,创始人均具备领域专业技术背景和海外学习工作经历

晶准生物、康宁杰瑞、普瑞金、南京传奇生物、博生吉安科等企业均在2010年之后成立,晶准生物成立更是只有3年;聚焦吸入式纳米抗体开发的洛启生物成立于2017年,深圳国创纳米抗体、康体生命科技均成立于2016年。从纳米抗体企业的创始人看,均具备海外医药学习工作背景,如晶准生物创始人谈静泉博士一直从事潜在药物靶点膜蛋白研究;康宁杰瑞创始人徐霆博士拥有超过20年的生物创新药研发经验,先后在Archemix、Serono和Biogen担任首席研究员和课题负责人;普瑞金创始人兼首席科学家张继帅是海外访学归国的基因与肿瘤研究专家。

三、纳米抗体技术平台布局特征:呈现零星布局,纳米抗体治疗药物与衍生应用拓展是趋势所在,需加快科技力量支撑

纳米抗体治疗药物正处于早期开发阶段,技术与平台的支撑是形成核心竞争力的关键。目前,国内已有的纳米抗体技术平台包括相关的国家纳米科学中心、广西医科大学纳米抗体研究中心、山西省生物研究所纳米抗体实验室、浙江纳米抗体技术中心、成都阿帕克生物纳米抗体研发中心等,整体技术平台支撑较少。

纳米抗体衍生应用在加速拓展,技术平台支撑更显迫切。纳米抗体由于结构独特,具有常规抗体无法比拟的水溶性和结构稳定性,并能高特异性、高亲和力地与抗原结合,已成为具有多种竞争优势新型生物药物的理想材料。一是纳米抗体与功能分子的偶联;纳米抗体与诊断试剂的偶联,可以实现特定的肿瘤成像。二是纳米抗体药物偶联物(NDC),可以增强抗肿瘤药物的治疗效果并减少不良反应。三是纳米抗体修饰纳米药物递送系统,可以进一步提高药物特异性靶向肿瘤的能力。纳米抗体的衍生应用正在拓展,具备未来趋势,技术平台的支撑布局显得尤为重要。

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关键词:
纳米抗体,特征,企业,药物,靶点,肿瘤,细胞,平台

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