ASH | 白血病细胞IDH突变与蒽环类药物性心脏毒性的风险增高有关

2021

03/26

三度医学

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在成人AML中，IDH突变与蒽环类药物治疗期间冠心病患病率和心脏毒性的增加有关，至少部分是由肿瘤代谢物R-2HG介导的。

本专栏精选第62届美国血液学会(ASH)线上年会的肿瘤心脏病学相关学术内容，进行编译解读，期间也将特邀血液病学专家结合国内学术进展作专业点评；敬请关注，欢迎留言探讨。

【389】 IDH Mutations Are Associated with an Increased Risk of Coronary Artery Disease and Cardiotoxicity in Patients with Established AML

Badder Kattih, MD1, Amir Shirvani2, et al.;1Department of Cardiology, University Hospital Frankfurt, Frankfurt Am Main, Germany；2Department of Cardiology and Angiology, Hannover Medical School, Hannover, Germany

造血细胞的获得性体细胞突变引起的克隆性造血是全因死亡率增加、冠心病和心力衰竭风险增加的独立驱动因素。异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）的致癌突变可导致αKG转化为R-2-羟基戊二酸酯（R-2HG），R-2HG是TET2的竞争性抑制剂，也是已知的肿瘤代谢物。在临床前研究中，肿瘤代谢物R-2HG（由IDH突变细胞产生）与病理性心脏重塑和功能障碍有关。在急性髓系白血病（AML）患者中，白血病细胞的IDH突变是否与蒽环类药物化疗相关心血管疾病或心脏毒性的加重有关尚不清楚。

研究方法

在该项观察性研究中，对根据IDH基因突变状态分层的363名成年AML患者进行了基于倾向评分的分析。为了分析AML患者的IDH突变状态是否与心脏毒性的加重相关，该研究在基线时以及治疗期间的不同时间点分析了对照组（无IDH突变的AML患者）和暴露组（有IDH突变的AML患者）的左心室射血分数（LVEF）。

研究结果

26名（7.2％）和39名（10.7％）成年AML患者分别发生了IDH1和IDH2突变。总体人群的中位年龄为60岁。在7.6年的中位随访期间，整个研究队列的预估2年无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）分别为49.4％（5年RFS 38.9％）和59.2％（5年OS 43.1％）。 IDH1 突变型 AM L 患者的冠心病患病率显著高于对照组（ 26.1 ％ vs. 6.4 ％， p = 0.002 ）。

通过对 295 名接受阿糖胞苷和含蒽环类药物强化化疗的患者进行倾向评分逆概率加权分析。分析结果表明，与 IDH1 / 2 野生型患者相比， IDH1 / 2 突变型 AML 患者在治疗期间心功能下降的风险增加 [ 预处理时的 LVEF 与诊断后 10 个月相比： IDH1 / 2 突变型 LVEF 由 59.2 ％下降至 41.9 ％（ P <0.001 ）， IDH1 / 2 野生型 LVEF 由 58.5 ％下降至 55.4 ％（ P = 0.27 ） ] ，这表明 AML 患者的 IDH 突变与治疗相关的心功能下降有关，而与基线特征无关。

为了验证肿瘤代谢物 R-2HG 是否会导致 IDH 突变型 AML 患者的心脏细胞易损，在蒽环类药物治疗期间，将人类诱导多能干细胞（ hiPS ）来源的心肌细胞暴露于 R-2HG （或对照）。在蒽环类药物治疗过程中加入 R-2HG 后，通过免疫染色在 hiPS 来源的心肌细胞中发现了夸张的肌节紊乱。通过对蒽环类药物治疗期间暴露于 R-2HG 的 hiPS 来源心肌细胞进行 RNA 测序，该研究证明了介导心脏毒性增加的生物学过程的转录基础。

研究结论

在成人AML中，IDH突变与蒽环类药物治疗期间冠心病患病率和心脏毒性的增加有关，至少部分是由肿瘤代谢物R-2HG介导的。