美沙酮与吗啡用于妇科肿瘤手术患者术后镇痛的比较:一项随机对照临床研究

尽管围术期疼痛问题已得到广泛重视，仍有大于40%的患者在接受术后镇痛治疗后仍有中度或中度以上的疼痛。镇痛不足显著增加了术后并发症发生的机率，甚至慢性疼痛发生的风险。目前广泛应用的静脉自控镇痛(PCA)局限性在于其副作用及镇痛不全。多年来，美沙酮在临床一直未得到充分重视和利用，只有少量研究评估美沙酮治疗术后疼痛。美沙酮对于急慢性、神经性和癌性疼痛都有效，且可以通过口服和肠外多途径给药。2020年Sebastiano Mercadante 等学者在《Journal of Clinical Anesthesia》杂志上发表了一篇题为《Methadone versus morphine for postoperative pain in patients undergoing surgery for gynecological cancer》的临床随机对照研究。比较了美沙酮和吗啡对妇科肿瘤手术患者术后疼痛评分及不良反应的影响，现简单介绍如下：

 

研究背景

充分的术后镇痛是围手术期治疗的重要内容。不恰当的围术期疼痛处理有许多生理并发症，会造成不必要的痛苦。遗憾的是，很多患者仍然得不到足够的治疗。据报道，有大于40%的患者在接受术后镇痛治疗后仍有镇痛不全或中度及以上的疼痛。值得关注的是，未缓解的术后疼痛增加了发展为术后慢性疼痛的风险。

在过去几年里，静脉自控镇痛(PCA)已经成为缓解术后疼痛的主要手段。然而，PCA可能有一些局限性。虽然PCA可以减少护理时间，但在平衡PCA的总体成本-效益时，应考虑泵、一次性耗材和不良事件的成本。多年来，美沙酮这种长期有效的药物一直未得到充分利用。尽管美沙酮对急慢性、神经性和癌性疼痛是一种经济有效的镇痛药，并且可以通过口服和肠外途径给药，但它在术中及术后的使用是一个被忽视的问题。只有少数以前的研究评估了美沙酮治疗术后疼痛。这些研究是在接受不同手术的混合人群中进行的，主要是术前给予美沙酮。

本研究的主要目的是比较美沙酮和吗啡对标准手术(如妇科肿瘤子宫输卵管切除术)患者术后疼痛评分的影响。此外，还比较了阿片类药物的镇痛需求和可能引起的不良反应。

研究方法

该研究由巴勒莫大学伦理委员会批准。研究对象为大于18岁、ASA I – III级未孕女性，拟在全麻下因妇科肿瘤进行开放子宫输卵管切除术的患者。排除标准为：因慢性疼痛或其他原因曾接受阿片类药物治疗；OSAS；酒精或药物滥用史；氧饱和度< 92%；有会干扰疼痛评分的任何疾病。术中或术后不允许使用任何会影响术后疼痛程度的药物，如加巴喷丁、类固醇或抗炎药物，需要使用这些药物治疗的慢性疼痛患者也被排除在研究之外。患者吸氧3 L/min氧饱和度不能维持在≥92%，呼吸频率不能维持在8次/min或以上，过度镇静，则必须退出研究。

最终60名患者入组，随机分配到吗啡组(组1)或美沙酮组(组2)。美沙酮组患者入室后静注咪达唑仑0.1 mg/kg，美沙酮0.15 mg/kg。术中按需使用芬太尼镇痛。在PACU中，如疼痛评分≥4，给予3 mg美沙酮。离开PACU时，给予美沙酮12 mg。如在病房有镇痛需求，可先给予扑热息痛，效果不佳可给予美沙酮3mg。吗啡组将美沙酮替换成等剂量吗啡。

主要疗效终点为手术当日和术后第1天不同时间的疼痛强度。次要终点包括疼痛强度差值（PID）、48小时后时间加权疼痛强度差值(SPID 48)，以及阿片类药物总量，如患者要求额外剂量研究药物。

结果

表1和表2分别记录了手术当天和术后第一天在不同时间段内所记录的参数变化情况。两组患者的疼痛强度均逐渐改变。在治疗的第2天输注美沙酮比输注吗啡镇痛效果更好。表3和表4分别报告了不同时间段的PID和SPID48。第2天最后一次测量的PID差异有统计学意义。美沙酮组的SPID48值较低，但两组间差异不显著。

吗啡组20例，美沙酮组14例静脉使用扑热息痛(Fisher精确检验P=0.435)。美沙酮组阿片类药物用量显著降低(表5)。

表1. 手术当日记录的参数变化(T1、T2、T3、T4、T5、T6分别对应12AM、2、4、6、8和10PM)

表2. 术后第一天记录的参数变化(T7、T8、T9、T10、T11分别对应6和10AM、2、6和10PM)

表3. 在选定时间间隔内的PID

表4. 吗啡和美沙酮组的SPID48

表5. 两组的阿片类药物用量

讨论

本研究结果表明与吗啡相比，术前单次负荷剂量和术后持续输注小剂量美沙酮能为妇科手术患者提供更好的术后镇痛。此外，美沙酮组的镇痛药消耗量，包括扑热息痛和研究药物，明显低于吗啡组。美沙酮的镇痛作用与阿片类药物引起的不良反应无关。

既往少有研究评估美沙酮作为术后镇痛药物的价值，但一些药理学和临床研究解释了这些发现。可能由于起效时间，持续时间和代谢特点，人们对美沙酮在围手术期使用存在一些误解，作为镇痛药物没有得到广泛认可。美沙酮在中枢神经系统效应部位的药物浓度能够与血浆浓度迅速达到平衡。起效时间与芬太尼近似，而吗啡则存在时间滞后，因此美沙酮是一种快速起效的药物。

有报道称美沙酮镇痛的持续时间比其消除半衰期短，然而其他阿片类药物和其他药物也是这个结果。目标剂量和浓度（高于最小镇痛浓度但低于呼吸抑制阈值），应提供持久的镇痛和最小的中枢不良反应。值得注意的是，本研究中校准的低剂量连续输注能够克服这个问题。虽然美沙酮具有易变的清除率和极大可能的药物相互作用，但这些往往是亚临床的。

美沙酮在围手术期的初步研究大约在30年前就有报道。麻醉诱导后静脉给予美沙酮20mg，约有三分之一的患者完全无疼痛，术后72小时观察期间无镇痛要求。只有1/3的患者术后要求使用阿片类药物，首次使用的平均时间为20h。这些结果没有报告相关的不良反应。

多年后，围术期应用美沙酮的资料仍然很少，尤其是在腹部肿瘤手术中。接受髋关节置换手术的患者，美沙酮持续输注24 mg/天，PCA 单次追加剂量为1 mg，与吗啡相比，阿片类药物用量和疼痛更少，而副作用相似。在一项随机试验中，接受脊椎手术的患者在手术切皮前给予初始负荷剂量的舒芬太尼0.75μg/kg，插管后输注舒芬太尼0.25μg/kg/h或美沙酮0.2 mg/kg。与舒芬太尼相比，美沙酮显著降低了术后阿片类药物用量和疼痛评分。在相似的手术人群中，术前给予美沙酮0.2mg/kg比手术结束时给2mg氢吗啡酮镇痛时间更长，阿片类药物用量更少。尽管选择的剂量（美沙酮15mg，吗啡酮2mg）不能认为是等效的。根据这些数据得出，术前给予美沙酮可以提供长期有效的镇痛作用。这些效果归因于美沙酮消除缓慢和n -甲基-D-天冬氨酸受体拮抗作用。

在与本研究相似的妇科肿瘤人群中，麻醉诱导后给20mg的美沙酮和吗啡。使用美沙酮的患者在恢复室和病房需要美沙酮的量比吗啡少，而且疼痛强度评分也较低。同样，在接受腹式子宫切除术的妇女中，术前给予美沙酮或吗啡0.25mg/kg超前镇痛，美沙酮组在随后的48小时内疼痛评分较低，阿片类药物用量也较少。综上所述，这些数据与术后持续的治疗性镇痛效果一致。在本研究中，术前单次负荷量和术后小剂量输注美沙酮的镇痛效果优于吗啡，提示美沙酮是治疗术后疼痛的有效且安全的药物。令人感兴趣的是，静脉输注美沙酮已成功地用于阿片类药物耐受患者的癌症疼痛治疗。

本研究存在一定的局限性，只纳入了女性患者和常规妇科手术。选择妇科手术是因为它在手术时间和术后疼痛程度方面是标准手术。

总之，与吗啡相比，术前注射单次负荷量美沙酮，术后持续输注低剂量美沙酮可提供有效的镇痛作用，且不增加副作用风险。我们需要更多的信息来了解美沙酮在门诊和阿片类药物耐受患者中使用的有效性和安全性，以及美沙酮在不同手术中与其他阿片类药物或传统PCA相比的成本-效益。然而，本研究结果表明，现在是重新评价美沙酮在围术期使用的时机。