导读
使用含有益生菌的产品是针对健康或有风险的人群的预防措施，以尽量减少患病的风险。大多数评估益生菌对人体功效的研究包括健康人群和不健康人群，而只关注女性人群的研究主要局限于怀孕或有健康状况的人群。怀孕前是女性生命过程中一个重要的时间点，在这一时期改善女性的健康状况可能会对未来的后代产生积极影响。本综述的目的是评估口服胶囊制剂中的益生菌对健康、非妊娠育龄妇女代谢和免疫标志物的影响。通过大量的文献筛选，有五篇论文的研究结果令人感兴趣，对这些结果的分析表明，没有确凿的证据表明益生菌胶囊的补充对健康人群产生积极影响。这项研究强调了进一步研究的必要性，以调查益生菌对怀孕前期的女性代谢和免疫健康的作用。
原名：The impact of probiotic supplementationon metabolic health in healthy women of reproductive age: a systematic review
译名：补充益生菌对育龄健康女性代谢的影响
期刊：Food & Function
IF：4.171
发表时间：2020.10
通讯作者：Fionnuala M. McAuliffe
通讯作者单位：爱尔兰国立都柏林大学医学院
这次审查遵循了PRISMA指南。搜索Pubmed、EMBASE、CINAHL、Web of Science等的相关研究，选择了与随机对照试验有关的英文文献。删除重复出版的文章后，共搜索到3250份已出版的文献。又根据标题（2516）、摘要（642）和全文（87）筛选排除了3993项研究。从最初的3998项结果中，有5项研究被判定符合本综述的纳入标准，筛选过程如图1所示。
图1 研究筛选流程图。
5项研究的研究特征见表1。有三项研究记录了女性的特定结果。另外两项研究尽管未能提供女性特定的结果，但由于作者在分析中针对性别交互作用进行了调整，被纳入其中。
Sanchez等在每个成分胶囊中加入300毫克菊粉和低聚果糖混合物，以提高通过胃肠道的存活率，该剂量不足以对研究结果产生影响。另一项研究中记录的剂量是该剂量的26倍，但对体重也没有影响。采用Cochrane偏差风险评估工具对所选研究进行偏差风险评估。一项研究会被分为“低风险”，“高风险”或“不清楚”。表2概述了偏差风险评估。只有两篇论文提供了有关试用注册的信息，其中一篇是回顾性注册的。另一篇论文被认为存在偏差高风险。这是判断高风险的唯一实例。因此，偏差评估的风险并未没有排除任何研究。
使用推荐分级、评估、发展和评价（GRADE）标准和GRADEpro工具对各研究的证据质量进行评估。所选
研究的证据质量
显示在结果3中。不一致性、不精确性和间接相关性的问题导致所选研究的证据质量下降。
在提供女性特异性结果的三项研究中，有一项报告了益生菌干预对代谢结果的影响，两篇针对性别交互作用调整进行分析（表1）。Sanchez等人发现，除了血浆瘦素浓度外，鼠李糖乳杆菌（Lactobacillusrhamnosus CGMCC1.3724）对代谢标志物没有显著影响。益生菌治疗组的空腹血浆瘦素水平低于安慰剂组。据报道，在校正脂肪质量损失后，这种差异仍然显著，表明益生菌补充以独立的方式降低血浆瘦素浓度。Larsen等人报道了动物双歧杆菌（Bifidobacteriumanimalis），乳酸乳杆菌（lactis BB-12），副干酪乳杆菌（Lactobacillusparacasei）和副干酪乳杆菌CRL-431（paracaseiCRL-431）混合的益生菌补充剂对血脂无剂量反应作用。然而，他们报道，随着益生菌剂量增加10倍，血清高密度脂蛋白胆固醇的含量无显著增加。同样，Greany等人发现，在正常胆固醇血症患者中，补充含有长双歧杆菌UABL-14（Bifidobacteriumlongum UABL-14）和嗜酸乳杆菌DDS-1（Lactobacillusacidophilus DDS-1）的混合益生菌补充剂没有明显作用。他们报告说，各组之间的总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯都没有差异。提供女性特异性结果的三项研究报道了补充益生菌对免疫结果的影响。Sanchez等人和Carbuhn等人发现补充益生菌对免疫标记物有影响。Carbuhn等人报道除IL-1ra外，所有被评估的全身炎症标志物均低于可检测的水平。虽然在补充期的中期（第3周）观察到较低的IL-1ra浓度，但在干预期结束时（第6周）未观察到这种影响。West等人报道，添加发酵乳杆菌（Lactobacillusfermentum）的益生菌可以减轻急性运动引起的促炎细胞因子和抗炎细胞因子的变化。在对疲劳的运动测试中，益生菌组的细胞因子表达水平低于安慰剂组。其中三项研究提供了参与者粪便样本分析的信息。Sanchez等人报道说，益生菌菌株在中期（第12周）检测到90.0%，在补充期结束（第24周）检测到85.7%。相反，安慰剂组只有10%的样本对益生菌呈阳性（p<0.001，Fisher精确检验）。West等人报道说，益生菌组的乳酸菌总数增加了6倍，安慰剂组增加了3倍。Larsen等人报道说，只有一种菌株（B. animalissubsp. lactis BB-12）以剂量依赖性的方式可以从粪便样本中回收。其余两项研究没有提供有关粪便样本分析的信息。
本综述的目的是评估益生菌对健康育龄妇女代谢和免疫指标影响的证据。我们确定了五项研究，经过评估，我们确定没有足够的证据表明食用口服益生菌会对这一人群中的上述目的标志物产生有益影响。因此，未来的研究有必要在文献中解决这一空白，因为尚不清楚在各种病理人群中报道的结果是否与健康人群相关。研究不同的益生菌干预措施，甚至在更大程度上研究人类肠道微生物群，存在着内在的深层复杂性和深远的可变性。一些研究特定的因素可能导致试验内部和试验之间的差异性：研究人群的年龄、性别和种族；使用干预的方法；细菌菌株的剂量、持续时间和多样性；添加益生元，合成剂或草药。为特定的益生菌干预措施选择的递送方法可能会影响干预措施的有效性和可接受性，参与者的依从性也起着作用。此外，还不确定哪种干预方案最有效。因此，本综述的重点仅限于健康育龄妇女的口服胶囊补充剂。Sanchez等人报道补充鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724（L. rhamnosus CGMCC1.3724）可降低女性参与者的空腹血浆瘦素浓度。先前的研究已经详细说明了瘦素在调节能量储存和平衡中的作用，证明禁食和饮食引起的体重减轻可以降低血浆瘦素浓度。在本研究中，在干预期间调整了体内脂肪的流失后，效果仍然很显着，表明瘦素浓度的变化与脂肪量的减少无关。这是因为干预组中产生短链脂肪酸的细菌数量减少。这些细菌，包括乳酸菌（Lactobacilli）和双歧杆菌（Bifidobacteria），通过发酵膳食纤维产生乙酸、丁酸等短链脂肪酸，可以调节胆固醇代谢。特定的益生菌种类的消耗可能导致资源和空间的竞争，并影响肠道内其他物种的丰度和组成，因为细菌在该微生物生态系统的不同生物生态位内起作用（表4总结了益生菌的益处和作用机制）。在这项研究中,女性参与者的瘦素水平高于男性。一项最新的研究探索了按性别划分的肠道菌群差异，还观察到女性瘦素水平高于男性，绝经后女性脂联素水平高于男性，这表明在脂肪分布和贮藏方面存在性别特异性。然而，Sanchez等人认为性别不太能解释男性和女性对益生菌治疗的不同反应。2019年发表的一项研究调查了肠道微生物多样性的年龄和性别依赖性模式，该研究报告说年轻女性的肠道微生物多样性高于男性和老年女性，这种性别差异在40岁左右趋于稳定。在Sanchez等人的研究中，女性参与者的年龄范围在18到55岁之间，这表明由于参与者的年龄范围，潜在的差异可能被掩盖了。
West等人的研究发现，补充发酵乳杆菌（L.fermentum）可以减少运动引起的促炎和抗炎细胞因子的变化。细胞因子的变化表现为益生菌组和安慰剂组之间均值之比，并通过定性推断评估为不清楚、可能、可能或非常可能。这些发现表明益生菌补充和改善免疫调节控制之间存在关联。需要进一步的研究来支持这些结果。此外，安慰剂组的女性参与者粪便样本中乳酸菌总数增加，而男性参与者没有，这一发现没有得到解释。益生菌的摄入可能与促炎细胞因子的减少有关，这一发现得到了很多文献的支持。有文献报道，补充益生菌后具有潜在病理学特征的个体中促炎性标志物的减少，包括hsCRP、TNF-α、IL-6和IL-12的减少。益生菌降低促炎细胞因子表达的潜力与孕产妇健康和怀孕特别相关。在怀孕期间，母亲的肠道微环境被认为会影响胎儿发育，这可能会对孩子的健康产生长期影响。有证据表明，益生菌可以显著降低空腹血糖、妊娠期糖尿病的发病率和先兆子痫的发病率，从而改善母体妊娠结局。随着妊娠从早期妊娠进展到中/晚期妊娠，从最初的由Th1型反应介导的促炎环境转变为有助于胎儿存活的Th2型免疫调节降低炎症性反应。妇女首次怀孕的年龄正在增加，约50%的怀孕是计划外的。因此，改善产妇健康的早期干预措施应包括处于孕前阶段的妇女，而不管未来的怀孕计划如何。在这一组妇女中，需要强有力的证据来确定益生菌补充剂在怀孕期间的益处，以及在那些有潜在病理的妇女中，是否可以转化为这一队列。很少有研究评估口服胶囊益生菌补充剂对健康育龄妇女代谢和免疫指标的影响，因此限制了我们的综述。然而，这一发现表明缺乏高质量、统计上可靠的用于调查孕前期的健康指标的随机对照试验。这一观点得到了最近一项对健康和不健康男女的系统性研究的支持，该研究发现，评估女性肠道健康和生殖健康结果的研究数量较少。同样，最近的其他文献也对评估益生菌对不健康人群的代谢和炎症指标的影响的研究结果对健康人群的使适用性提出了质疑。从历史上看，临床研究偏重于男性人群。此外，最近的研究表明，肠道微生物多样性的性别依赖模式，特别是在成年早期。因此，为了填补这一空白，有必要进行研究和评估益生菌补充对孕前健康女性的影响。此外，此类研究可能会强调健康女性使用益生菌可能带来的长期益处，包括在可能怀孕之前、期间和之后，以及对后代的潜在影响。需要高质量的、统计上可靠的研究来提供一个证据基础来支持。
这篇综述调查了口服益生菌胶囊补充剂对育龄妇女代谢健康和免疫功能的影响的现有证据。在这个健康人群中，没有足够的证据支持益生菌胶囊补充剂对这些结果的影响。怀孕前是整个人生过程中的重要时间点，在此期间改善妇女健康状况可能对未来的后代产生积极影响。这项研究强调，有必要在怀孕前期对妇女进行研究，评估益生菌对改善代谢和免疫健康的作用。
M. Sanchez, C. Darimont, V. Drapeau, S. Emady-Azar,M.Lepage, E. Rezzonico, C. Ngom-Bru, B. Berger,L. Philippe, C. Ammon-Zuffrey, P. Leone, G. Chevrier, E. St-Amand, A. Marette, J.Doré and A. Tremblay, Effect ofLactobacillusrhamnosus CGMCC1.3724 supplementationon weight loss and maintenance in obesemen andwomen, Br. J. Nutr., 2014, 111(8), 1507–1519.C. N. Larsen, S. Nielsen, P. Kaestel, E. Brockmann,M.Bennedsen, H. R. Christensen, D. C. Eskesen, B. L. Jacobsenand K. F.Michaelsen, Dose-response study of probiotic bacteriaBifidobacterium animalissubsp lactis BB-12 and Lactobacillusparacasei subsp paracasei CRL-341 inhealthy young adults,Eur. J. Clin. Nutr., 2006, 60(11), 1284–1293.K. A. Greany, M. J. Bonorden, J.M. Hamilton-Reeves,M. H. McMullen, K. E. Wangen, W. R. Phipps, J. Feirtag,W.Thomas and M. S. Kurzer, Probiotic capsules do notlower plasma lipids in youngwomen and men, Eur. J. Clin. Nutr., 2008, 62(2), 232–237.A. J. Cox, N. P. West, P. L. Horn,M. J. Lehtinen, G. Koerbin,D. B. Pyne, S. J. Lahtinen, P. A. Fricker and A. W.Cripps,Effects of probiotic supplementation over 5 months onroutinehaematology and clinical chemistry measures inhealthy active adults, Eur. J.Clin. Nutr., 2014, 68(11), 1255–1257.
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