新型肌肉松弛药拮抗剂舒更葡糖钠在麻醉苏醒期应用的近况

【综述】

舒更葡糖钠是一种新型选择性非去极化肌肉松弛药（肌松药）拮抗剂，2005年被首次报道应用于人类 ，之后在欧美、日本等应用于临床。目前舒更葡糖钠逐渐在国内开始使用。舒更葡糖钠与传统的抗胆碱酯酶药相比，能够拮抗深度神经阻滞且不影响胆碱能神经突触的水解乙酰胆碱水平，避免了M、N受体兴奋后的不良反应，大大提高了麻醉后苏醒质量。以下就近年来舒更葡糖钠在麻醉苏醒期的临床应用近况进行综述。

舒更葡糖钠是改良γ‑环糊精类衍生物，特异性逆转甾体类神经肌肉阻滞剂，特别是罗库溴铵的神经肌肉阻滞作用。舒更葡糖钠在注射后能螯合游离的神经肌肉阻滞剂，并通过1∶1的紧密结合形成稳定的水溶性化合物使神经肌肉阻滞剂灭活。通过这样的结合作用，形成了一个浓度梯度，有利于神经肌肉阻滞剂从神经肌肉接头处回到血浆中，从而逆转其产生的神经肌肉阻滞作用，释放烟碱样乙酰胆碱受体，恢复神经肌肉兴奋传导 。

在甾体类神经肌肉阻滞剂中，舒更葡糖钠与哌库溴铵的亲和力最强，罗库溴铵次之，然后是维库溴铵和潘库溴铵 。值得注意的是，为了确保更快、更有效地逆转神经肌肉阻滞作用，相对于血液循环中的肌松药，应使用过量的舒更葡糖钠 。另外，舒更葡糖钠是甾体类神经肌肉阻滞剂的特异性拮抗剂，其无法结合苄异喹啉类非去极化肌松药以及去极化肌松药，因此，不能逆转这些药物的神经肌肉阻滞作用 。

一般来说，在麻醉苏醒期间，肌松药拮抗剂的剂量取决于神经肌肉阻滞程度。因此，肌松监测仪的使用有利于神经肌肉阻滞拮抗剂的合理应用。肌松监测仪发放电刺激传递到外周神经，引起相应肌肉的运动反应（颤搐）。肌松药使用后肌力下降或者消失。由此，神经肌肉阻滞程度分级可定义为：极深阻滞［四个成串刺激（train‑of‑four, TOF）或者强直刺激后都没有颤搐］，深度阻滞（TOF后没有颤搐，强直刺激后至少一个颤搐），中度阻滞（TOF后至少一个颤搐） 。

基于上述定义，舒更葡糖钠逆转中度阻滞的推荐剂量为2 mg/kg，约2 min后TOF比值可达到0.9；逆转深度阻滞的推荐剂量为4 mg/kg。1.6~3.3 min后TOF比值可达到0.9 。对于麻醉快速诱导时，大剂量罗库溴铵（1.2 mg/kg）产生极深阻滞的常规逆转并不推荐。但如遇突发情况需要紧急恢复到自然通气状态时，建议使用16 mg/kg的舒更葡糖钠进行逆转 。

3.1　在肥胖患者中的应用

众所周知，舒更葡糖钠因其不能穿过细胞膜，主要分布于细胞外液 。因此，理论上来说，应该根据理想体重来决定舒更葡糖钠的使用总量。Van Lancker等 对此进行了研究，他们比较了BMI>40 kg/m2的中度神经肌肉阻滞患者根据理想体重或者实际体重使用舒更葡糖钠的效果，他们发现基于理想体重进行给药的患者组可在（189±84） s内TOF比值达到0.9，但基于实际体重给药组的恢复时间更快［（128.8±47） s］，两组均没有发生延迟呼吸抑制。另外也有其他研究团队发现了类似的结果 。但是，与此同时，Llauradó等 的一项研究得出了完全不同的结论，他们发现基于理想体重使用舒更葡糖钠不足以逆转中度和深度神经肌肉阻滞。不过这项研究的方法存在缺陷，比如舒更葡糖钠的剂量不合适，以及如果2 min内TOF比值没有达到0.9就追加用药，因此这一结论的确切性和可参考性存在争议 。同样，Loupec等 发现，基于理想体重给予4 mg/kg的舒更葡糖钠在大多数情况下是可行的，但并非所有患者能够在10 min内逆转深度神经肌肉阻滞（成功率为93%）。因此，在麻醉苏醒期，对于肥胖患者是基于理想体重还是实际体重来决定舒更葡糖钠的使用量没有统一说法，但为了达到最佳拮抗效果，专家推荐使用肌松监测仪进行监测和指导 。

3.2　在小儿患者中的应用

Ⅱ期临床研究的数据表明，舒更葡糖钠在儿童群体（包括新生儿、婴儿、儿童和青少年）与成年人群体一样有效，并且安全 。一个基于10项研究的荟萃分析（575例）和最近发表的一项回顾性队列研究（968例）也证实了：受试者给予罗库溴铵0.6 mg/kg，T2显现时给予舒更葡糖钠2 mg/kg，第4个肌颤搐与第1个肌颤搐的比值恢复到0.9的时间（中位数），婴幼儿（0.6 min）仅是儿童（1.2 min）和成年人（1.2 min）的一半 。此外，有研究发现，与新斯的明联合阿托品相比，舒更葡糖钠降低了心动过缓的发生率。其他不良事件如支气管痉挛或者术后恶心、呕吐的发生率差异无统计学意义 。同时有研究表明，舒更葡糖钠的使用还能减少小儿术后躁动的发生率 ，这对恢复期的管理非常有帮助。另外，Tadokoro等 通过一项病例对照研究证实小儿全身麻醉围手术期过敏反应与舒更葡糖钠的应用没有相关性。因此，在麻醉苏醒期，舒更葡糖钠应用于小儿患者是安全的。

3.3　在老年患者中的应用

一般来说，与年轻患者相比，老年患者更容易受到残余神经肌肉阻滞作用的影响，并且神经肌肉阻滞的自发恢复也比较缓慢。一项多中心三期临床研究了舒更葡糖钠在老年患者中的安全性、疗效以及药物动力学，他们发现与小于65岁的患者相比，舒更葡糖钠逆转罗库溴铵产生的神经肌肉阻滞时间略微增加（平均时间分别为2.9 min和2.3 min） 。但数个研究都报道了老年患者对于舒更葡糖钠的耐受性良好，并且没有发生再箭毒化 。故认为在麻醉苏醒期，舒更葡糖钠可安全用于老年患者。

3.4　在孕妇中的应用

目前几乎没有对于妊娠期、育龄妇女和哺乳期妇女使用舒更葡糖钠的临床应用指导 。考虑到舒更葡糖钠对孕妇以及胎儿的潜在影响，生产者并不推荐在孕妇中使用舒更葡糖钠，但在动物实验发现，在妊娠过程中，舒更葡糖钠对孕激素水平没有影响，并且所有大鼠没有死产或者流产，这将指导舒更葡糖钠在妊娠期特别是妊娠前3个月的临床应用 。同时也有不少关于全身麻醉下行剖宫产手术的产妇使用舒更葡糖钠的病例，目前还没有产妇或者胎儿发生并发症的报道。虽然有研究报道舒更葡糖钠经胎盘转运量比较小，但仍缺乏确切可靠的数据 。值得注意的是，患有妊娠期高血压的孕妇通常会使用硫酸镁治疗。通过镁离子抑制乙酰胆碱的释放，干扰神经肌肉接头信息转导，松弛骨骼肌，解除肌肉痉挛。因此，硫酸镁可能会增强肌松药的神经肌肉阻滞作用。但是Sakurai等 研究发现，围手术期预先使用硫酸镁并不影响舒更葡糖钠对罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞的逆转作用。

3.5　在肾功能不全患者中的应用

舒更葡糖钠以及舒更葡糖钠‑罗库溴铵复合物均以原型经肾脏排出 ，因此结合性以及非结合性的舒更葡糖钠在肾功能不全的患者中代谢时间延长 。不过已有临床数据表明，舒更葡糖钠可以安全地用于终末期肾病患者，目前还没有此类患者使用舒更葡糖钠后延迟性神经肌肉阻滞的报道，但这些数据仅限于舒更葡糖钠给药后48 h以内 。另外，舒更葡糖钠‑罗库溴铵复合物可以通过高通量过滤膜血液透析而消除 。值得注意的是肾病患者使用舒更葡糖钠逆转罗库溴铵的时间可能延长。因此使用神经肌肉监测是非常必要的。

舒更葡糖钠使用不当可能导致神经肌肉阻滞残余或者发生再箭毒化。再箭毒化是一种药代动力学现象，即神经肌肉阻滞药物从外周室重新分布，在神经‑肌肉兴奋传导初次完全恢复后重新形成神经‑肌肉兴奋传导阻滞。这两种不良事件增加了术后肺部并发症的风险 。一项前瞻性多中心研究表明，使用1 mg/kg的舒更葡糖钠（而不是4 mg/kg）逆转深度神经肌肉阻滞时，56例患者中3例发生不全逆转，4例发生再箭毒化 。神经肌肉监测的使用可以确保舒更葡糖钠的剂量充分，并防止TOF比值还没达到0.9时提早意外拔管后出现神经肌肉阻滞残余 。有3项研究报道，在没有神经肌肉监测仪引导的情况下，使用舒更葡糖钠后再箭毒化的发生率为3.8%~4.3% 。因此，舒更葡糖钠剂量不足或者没有使用神经肌肉监测仪引导，可能导致残余神经肌肉阻滞或者发生再箭毒化。

5.1　过敏反应

过敏和全身过敏反应的发生率是使用每一种新型药物时需要严密关注的。最近两项研究报道了舒更葡糖钠诱导的过敏和全身过敏反应的惊人发生率 ，使用4 mg/kg舒更葡糖钠后过敏的发生率为0.7%~6.6%，而使用16 mg/kg舒更葡糖钠后过敏的发生率为4.7%~9.5%。值得注意的是，每一项研究都发现1例使用16 mg/kg舒更葡糖钠后发生全身性过敏反应。结合这些数据，任何剂量舒更葡糖钠过敏的发生率为5%（32/597），全身性过敏反应的发生率为0.3%（2/597） 。目前，舒更葡糖钠的过敏机制仍不清楚。由于环糊精存在于食品和化妆品中，患者很容易被其过敏化。除了舒更葡糖钠和罗库溴铵可以导致过敏外，有学者提出舒更葡糖钠‑罗库溴铵复合物本身因其免疫性质的变化可以引起过敏反应 。因此，在麻醉苏醒期使用舒更葡糖钠时需要密切注意患者的生命体征及皮肤情况，如发生过敏征象，需要及时抗过敏以及生命体征支持治疗。

5.2　QT间期延长和心律失常

作为安全性评价的一部分，多项临床一期和二期研究探讨了舒更葡糖钠对于按心率校正QT间期延长的影响。来自众多麻醉个体的数据显示，即使在远高于推荐剂量（高达32 mg/kg）的情况下，舒更葡糖钠也不会引起临床相关的按心率校正QT间期延长 。当然，也有数个研究团队报道了全身麻醉时使用舒更葡糖钠发生了QT间期略延长 。然而，这些数据的解释并不直接，因为许多麻醉药本身会引起QT间期的变化。到目前为止，多项研究已经证实了无论对于心脏疾病患者还是非心脏疾病患者，在丙泊酚和七氟醚麻醉时使用舒更葡糖钠都是安全的，并且均没有显著的QT间期延长 。舒更葡糖钠诱发的心律失常最常见的是心动过缓，严重者可导致停搏 。不过与新斯的明相比，舒更葡糖钠在儿童和成年人中心动过缓的发生率较低。

舒更葡糖钠能够迅速逆转中度和深度的氨基甾体类肌松药导致的神经肌肉阻滞作用，与传统的乙酰胆碱酯酶抑制剂相比，它可以明显减少残余神经肌肉阻滞的发生率 。舒更葡糖钠也显著加快患者麻醉苏醒期的拔管时间，缩短住院天数，加速患者康复，减少住院费用，节约医疗资源 。但是舒更葡糖钠使用中偶有过敏反应、心律失常的个案报告，因此在使用过程中仍需要保持警惕，注意观察患者生命体征、皮肤情况以及ECG的变化。建议使用肌松监测仪监测骨骼肌收缩力，客观判断神经肌肉阻滞深度，使用合理剂量舒更葡糖钠，以进一步提高麻醉苏醒期的质量。