“环状RNA”新新技术，打造疫苗对抗病毒新突变

3月16日，在bioRxiv预印本平台上，预先发表了一份来自北京大学魏文胜教授团队的最新科研结果。[1]

魏教授的团队使用“环状RNA”的技术，针对新冠病毒（SARS-CoV-2）刺突蛋白的“受体结合区域”制造了疫苗，在动物实验中，肌肉注射了两剂环状RNA疫苗的老鼠，在第二剂加强免疫之后，体内稳定地产生了大量的中和抗体，可以有效地中和SARS-CoV-2伪病毒，表明疫苗诱导产生的抗体有强大的病毒中和能力。

（图片来自文献1）

不仅如此，环状RNA疫苗还可以诱发产生强大的T细胞免疫反应（主要是Th1免疫反应，没有刺激Th2免疫反应）。

因为目前的新冠病毒已经发生了突变，而且有数据表明，对于南非、巴西等地出现的突变体（B.1.351／501Y.V2和P1)，目前新冠疫苗的保护力出现了下降。针对这个严峻的情况，魏教授的团队也针对B.1.351新毒株中的501Y突变设计了新的疫苗（circRNA^RBD-501Y.V2），与针对原代病毒的疫苗（circRNA^RBD）进行了比较。

采集接种过疫苗小鼠的血清，比较不同抗血清对不同的病毒的中和能力，研究团队的结果表明，针对原代病毒的疫苗确实对新突变体的抵抗能力有所下降（并未消失），而针对新突变的疫苗，对B.1.351的抵抗能力最强，对原代和其他突变仍有抵抗力。

可以翻译制造蛋白的RNA分子，一般都是单链线性分子，但一些病毒，如丁肝病毒，可以产生环状的RNA分子。环状RNA分子非常稳定。

从某种意义上来说，这个“环状RNA”技术，也是偷师病毒的结果。

但是，只是山寨病毒的技能是不够的，想要战胜病毒，还需要创新。

所以，在新技术制造的“环状RNA”中，加入了蛋白翻译所需要的“内部核糖体进入位点”（IRES）以及对上游序列的m6A修饰。

作为疫苗的RNA，需要编码病毒的一段蛋白，作为引发免疫系统产生抗体的抗原，但是在“环状RNA”疫苗中，也不是简单地编码一个新冠病毒感染细胞所需要的“受体结合区域”，而是包含了一个帮助它形成三聚体的噬菌体蛋白模式。通过这样的设计，在进入细胞之后，环状RNA疫苗就可以3D打印出一个逼真的抗原蛋白，与病毒感染细胞时结构非常一致，免疫系统因此产生的抗体，也可以更好地对抗病毒。

（图片来自文献1）

如今已经有新冠疫苗上市，并且已在全球都开始大规模接种。魏教授团队的这个新技术，有什么意义呢？

1.  关键词：未来

古人说：人无远虑，必有近忧。

虽然国内基本没有疫情，但是全球的疫情绵绵不绝，尽管目前在推广疫苗接种后，疫情有好转的迹象，但是目前出现的B.1.351和P1毒株，已经获得了感染老鼠的超能力[2]。可以预见的是，与新冠的抗争，不是人类的短期行为。中国实行的严防死守措施，虽然非常有效，但是社会成本、经济成本比较高，不可能长期实施，中国和世界都需要不停地接种疫苗来抗新冠。

从目前的3期临床试验结果看，新型的mRNA疫苗能获得更高的保护率数据（94%～95%)，这意味着可以更好地控制疫情。而且这些通过基因工程生产的疫苗还有一个优点：可以针对新出现突变株快速更新疫苗的版本，这比常规的灭活疫苗有着很大的优势。

比如在巴西的原始森林地区发现一个新突变，如果要更新常规疫苗，需要先拿到这个真实的病毒株，这在目前国际交流存在巨大障碍的今天，本来就是一个难题。即便花了几个月拿到病毒株，还需要花两个月的时间扩大培养活病毒。

但是对于环状RNA技术来说，只需要拿到病毒的突变序列，就可以安排制造升级版的疫苗。这个时间上的优势，意味着可以第一时间制造出更加有效的疫苗，能够更快地扑灭疫情。

也意味能够拯救更多人的生命。 

很显然，这个技术也可以制造针对其他病原体的疫苗。 

2.  相比目前的mRNA疫苗，环状RNA有什么优势？ 

mRNA疫苗需要在超低温保存和运输，目前至少需要具备零下20度的条件，对于疫苗的可及性是硬伤。 

但是环状RNA不一样，因为自身非常稳定，不需要对RNA进行额外的修饰，以提高稳定性。研究团队在论文中表明，将环状RNA在室温放置两周之后，转染细胞的效率也没有发生衰减。这个优势将非常有利于未来疫苗的开发，有望成为可在室温运输和短期存储的疫苗。 

3.  环状RNA离运用还有多久？ 

很显然，目前的研究只是动物的试验，要能真正用上环状RNA疫苗，首先还得经过必要的临床试验。

参考文献：

1. Qu, L., et al., Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2and Emerging Variants. bioRxiv, 2021: p. 2021.03.16.435594.

2. Montagutelli, X., et al., The B1.351 and P.1 variantsextend SARS-CoV-2 host range to mice. bioRxiv, 2021: p. 2021.03.18.436013.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）