心闻速递 | JAMA Cardiol：先心病患者的破坏性基因变异增加癌症风险

天津医科大学第二医院心脏科　张楠  刘彤教授

随着成人先天性心脏病（CHD）患者数目的不断增长，此群体的其他健康问题日益突出，并获得广泛关注，其中这些患者的癌症患病率较高，是一般人群的1.4~2倍。在先心病和癌症的发病机制中，破坏性基因变异均发挥一定作用，提示二者可能存在共同的分子基础。既往研究报道，患有自闭症、智力障碍等发育迟缓疾病的患儿中，癌症危险基因（CR基因）的破坏性变异率高于一般儿童，且其中部分患儿同时合并CHD。

为探讨二者潜在的分子关系，该研究分析了儿童心脏病基因组协会（PCGC）的大型CHD队列，旨在[1].明确CHD患者CR基因的功能缺失性突变（LoF）情况；[2].明确CHD患者常合并的其他临床特征；[3].识别CR基因LoF变异率最高的CHD患者，因为该类患者可能需要进行纵向的癌症筛查。

该研究是一项多中心的病例对照研究，研究时间从2010年12月起至2019年4月。病例组来自于PCGC儿童CHD队列，所有患者均因结构性心脏异常被纳入队列，且纳入时未行基因诊断。对照组则是不患有CHD的成人队列，来自于Simons Simplex Collection及瑞典精神分裂症人群研究两项基因组研究。

该研究将暴露定义为CR基因存在罕见的LoF变异，研究利用Jin SC等在Nature Genetic上发表的相关方法对病例组及对照组研究对象的全外显子序列进行分析，从而确定其有无暴露。并使用二项式检验的方法分析CR基因中LoF变异的频率，其中对CR基因的定义来自于COSMIC癌症基因突变数据库。

研究还观察到，限制性高表达于发育期心脏的14个CR基因在CHD患者中存在较高的LoF变异频率，其中7种基因（ARHGEF12, CTNNB1, LPP, MLLT4, PTEN, TCF12,TFRC)的LoF变异在多位（≥3）不明原因的CHD患者中均可观察到（表2）。

与对照组相比，CHD合并其他心脏外先天性异常的患者（248/1482,[16.7％] vs 1099/9808,[11.2％]；OR,1.59[95％CI，1.37-1.85]；P = 1.3×10^-10）及CHD合并神经发育迟缓患者（209/1393,[15.0％] vs 1099/9808,[11.2％]；OR,1.40[95％CI，1.19-1.64]；P=9.6×10^-6）的CR基因具有最高的LoF变异率，而仅患有CHD患者的CR基因LoF变异率与对照组相比无显著差异（OR,0.96 [95％CI，0.80-1.15]）（表3）。

该研究观察到CHD患者的216个调节性CR基因均存在显著的破坏性变异，提示基因型可能与该类患者癌症风险的增加相关，且存在上述破坏性变异的CHD患者往往合并其他心脏外的先天性异常。此外，该研究也提出了新的猜想，即在病因不明的CHD患者中，可以将破坏性变异率较高的CR基因作为CHD的危险基因。

本研究的局限性：（1）CHD组患者的年龄较小，因此需要对其进行纵向的癌症监测，以明确CR基因变异与CHD的关系并探讨二者之间是否存在因果关系，以及上述关系是否会受到其他非遗传因素的影响。（2）对照组的年龄相对较大，可能会导致幸存者偏倚，从而高估CHD患者的CR基因变异情况。（3）由于测序的精度限制，无法分析生殖细胞系的基因变异及高水平的镶嵌突变与CHD的关系。（4）该研究仅分析了CR基因的功能缺失性（LoF）变异，并未分析CR基因的功能获得性（GoF）变异与CHD的关系，如PTPN11和其他RASopathy相关基因等。