【肾世图卷】Journal Club - 02期

???? 控制系统性炎性疾病的一个难点是：患者缓解后的维持免疫抑制需要多久？这要在避免复发和减少长时间免疫抑制带来的并发症之间寻找一个微妙的平衡。

???? MAINRITSAN试，Maintenance of Remission Using Rituximab in Systemic ANCA-Associated Vasculitis，是在系统性ANCA相关性血管炎（AAV）患者中观察利妥昔单抗（Rituximab）的效果，这一系列的MAINRITSAN试验为AAV的维持治疗提供了新的思路。

???? MAINRITSAN1（M1）研究表明：对于AAV的维持治疗，利妥昔单抗优于硫唑嘌呤。

???? MAINRITSAN2（M2）研究表明：利妥昔单抗的剂量可以是固定的，也可以根据B细胞计数和ANCA血清学滴度来个体化定制剂量。

???? 刚刚发表的MAINRITSAN3（M3）则评估了长期使用利妥昔单抗对预防AAV复发的价值。

研究对象：完成M2并且在28个月内无复发并保持完全缓解的受试患者（Birmingham血管炎活动评分为0）入选M3。这些患者随机分为两组：安慰剂输注（n=47）或利妥昔单抗输注（n=50），在第0天、14天、第6、12和18个月接受治疗，每次输注500mg，随访直至28个月。

基线资料：60％的患者有肾脏受累，70％的患者被诊断为肉芽肿伴多血管炎，60％的患者为新发AAV。????????????

结果：主要终点是28个月内无复发生存率。接受利妥昔单抗的患者的无复发生存率为96％，而接受安慰剂治疗的患者为74％（P=0.008）。在安慰剂组中有6例患者出现了严重的复发（其中3例是肾脏复发），而利妥昔单抗组的所有患者均未出现严重复发。????????????

复发患者中约一半病例的ANCA从阴性演变为阳性，而未复发者中这个比例仅15％。在安慰剂组中，40％的复发患者是PR3-ANCA阳性，而仅有12%的复发患者是MPO-ANCA阳性。

副作用：约12％利妥昔单抗治疗患者和9％安慰剂治疗患者出现了感染并被分类为严重不良事件。研究结束时，利妥昔单抗组和安慰剂组患者的丙种球蛋白浓度分别是6.6g/l和7.9g/l（P<0.001）。利妥昔单抗组中有2名（4％）患者及安慰剂组中的3名（7％）患者出现了低丙种球蛋白血症。????????????

结论：在M2和M3一共超过56个月的随访中，利妥昔单抗维持AAV的缓解，并具有良好的安全性。研究人员建议长期利妥昔单抗治疗可能更适用于复发风险较高的AAV患者（例如PR3-ANCA阳性患者）。

???? 自体动静脉瘘是接受长期血液透析治疗患者的首选血管通路。与其他血管通路相比，自体动静脉瘘具有最佳的长期通畅性和较低的并发症发生率，其动静脉瘘相关的感染风险比中央静脉血液透析导管低得多。

???? 然而，自体动静脉瘘的一个缺点是在瘘管内易发生血管狭窄。尽管已经尝试了通过各种血管介入手段，约50％的患者仍会在6个月内需要接受再次干预。几个小的单中心研究表明：与动静脉瘘中的标准球囊血管成形术相比，使用药物涂层球囊可以改善预后。但紫杉醇涂层球囊的首次独立试验并未达到预先设定的主要疗效终点。

???? Lookstein等人报道了第二个随机对照试验：使用不同赋形剂和药物剂量的紫杉醇涂层球囊。观察涂层球囊对瘘管功能的影响。

研究对象：在29个国际透析中心招募了330名参与者，其中170名患者接受了带药球囊的治疗，而160名接受了标准球囊的治疗。患有天然上肢动静脉瘘的新病变或再狭窄病变的患者符合入组条件。

结果：主要有效性终点是目标瘘管的通畅性。在试验开始后的6个月内，药物涂层球囊组的瘘管通畅性明显高于标准球囊组（P<0.001）。

主要安全终点是：30天内涉及动静脉通路的严重不良事件。两组间无差异。

研究的局限性：与标准球囊相比，药物涂层的外观不同（使得双盲试验设计不可行）；试验持续时间较短。从长远来看，这些振奋人心的结果是否能长期维持仍有待证明。

???? 对任何类型的肿瘤而言，尽早发现是提高治疗反应和增加生存机会的关键。目前的标准化筛查方式多为侵入性并且难以标准化，需要侵入性更小、多种癌症的筛查手段。基于血液的多肿瘤筛查是癌症诊断中令人振奋的新进展，其可行性、安全性和潜在的临床价值需要前瞻性评估。

???? Lennon等人的前瞻性和干预性研究，在10006名年龄在65岁至75岁之间且先前未诊断出癌症的女性中，评估多肿瘤血液筛查结合PET-CT方法的有效性。

????该研究，DETECT-A（Detecting cancers Earlier Through Elective mutation-based blood Collection and Testing），使用的血液试验包含DNA（检测无细胞血浆DNA中存在的16个基因的定义区域中的突变）和9个经过验证的蛋白质生物标记物。血液试验阳性病例通过诊断性PET-CT确认并定位。????????????

???? 血液试验检测到26个癌症，累及10个器官（包括肾脏中的KRAS突变）。这些癌症多为局部或区域性（17/26，占65％）。

在这26例癌症中，9例通过PET-CT证实，3例通过其他影像学方法证实。这12例最终行意向性手术进行了治疗。

0.22％的参与者进行了不必要的侵入性诊断，而1％的参与者通过PET-CT成像证明为血液测试假阳性。????????????

???? 这些数据表明，结合PET-CT及多肿瘤血液筛查试验可以安全地用于癌症筛查，部分患者可以及早进行手术治疗。为了确定这种基于血液测试的风险收益率和临床价值，将需要进行更大规模的临床试验。

???? 糖尿病细胞移植疗法是近年的研究热点，但是亟需新策略来生成胰岛素的分泌组织。Yoshihara等人通过诱导性多能干细胞（iPS）产生人胰岛样类器官（human islet–like organoids，HILOs），迈向了β细胞替代治疗的下一步。

???? 作者分别使用人脂肪来源的干细胞和人脐静脉细胞来模拟胰腺成纤维细胞和内皮细胞，在分化阶段将其与人iPS混合，生成大小与人胰岛相当的3D多细胞球体。

???? 使用这种独特的培养系统，并加入支持WNT信号的分化培养基，这些3D-HILOs被证实含有胰岛素和β细胞标志物，包括分泌胰高血糖素、生长抑素和胰腺多肽的细胞亚群。在功能上，这些细胞团响应葡萄糖刺激而产生人C肽，并且与对照人胰岛相比显示出相匹配的耗氧量。????????????

???? 由于通过胰岛移植治疗1型糖尿病，患者既有复发性自身免疫又有同种免疫攻击的风险，Yoshihara等人在HILO结构物中过表达免疫检查点抑制剂编程的死亡配体（PD-L1），作为“免疫逃逸（immune-evasive）”的策略。这种方法为HILO提供了局部免疫保护，而又没有减少细胞分泌胰岛素的能力，并在有人源化免疫能力的糖尿病小鼠中恢复了血糖控制能力。

???? 此研究的基本机制包括WNT信号通路在HILO产生中的关键作用，以及干扰素γ在诱导PD-L1的免疫保护的作用。

综上所述，这种激动人心的方法可以产生来源于iPS、并且真正具有局部免疫的异体胰岛素分泌组织，从而进一步治疗1型糖尿病。这也为其他细胞疗法替代受损组织铺平了道路。

Ref

（1）Ann Intern Med. 2020;173:179–187

（2）N Engl J Med. 2020;383:733–742

（3）Science. 2020;369:eabb9601

（4）Nature. 2020;586:606-632

by 很咸的饭团????