使用右美托咪定去阿片化平衡麻醉与使用瑞芬太尼平衡麻醉用于大、中型非心脏手术患者：术后和去阿片化麻醉随机临床试验

  据推测，去阿片化麻醉可提供足够的疼痛控制，同时减少术后阿片类药物的消耗。然而，目前尚无证据支持这一推测。作者假设使用右美托咪定去阿片化平衡麻醉与瑞芬太尼平衡麻醉相比，减少了术后阿片类药物相关不良反应。

  患者被随机接受标准平衡麻醉，术中瑞芬太尼+吗啡（瑞芬太尼组）或右美托咪定组（去阿片化组）。所有患者术中接受丙泊酚，地氟醚，地塞米松，利多卡因注射，氯胺酮注射，神经肌肉阻滞和术后利多卡因输注，对乙酰氨基酚，奈福泮和患者自控吗啡。主要结果是拔管后48h术后阿片类药物相关不良事件综合结果（低氧血症，肠梗阻和认知功能障碍）。主要的次要结果是术后疼痛，阿片类药物消耗和术后恶心呕吐。

  因为右美托咪定组有5例严重的心动过缓，该研究被提前终止。与瑞芬太尼组156例患者中的105例（67%）相比，右美托咪定组156例患者中有122例（78%）发生了主要综合结果（相对危险度，1.16；95%CI，1.01-1.33，P=0.031）。右美托咪定组的152名患者中的110名（72％）和瑞芬太尼组的155名患者中的94名（61％）发生了低氧血症（相对危险度，1.19; 95％CI，1.02-1.40; P = 0.030）。肠梗阻和认知功能障碍没有差异。右美托咪啶组术后0-48h累计吗啡用量(11 mg[5-21] vs 6 mg[0-17])和恶心呕吐(58例/157例[37%]，37例/157例[24%]；相对危险度，0.64；95%CI 0.45-0.90)均较少，两组镇痛措施相似。右美托咪啶患者拔管延迟时间较长，麻醉后监护病房停留时间较长。

 该试验驳斥了这样一种假说，即与瑞芬太尼相比，使用右美托咪定去阿片化平衡麻醉会减少术后与阿片类药物相关的不良事件。相反，它确实导致严重不良事件（尤其是低氧血症和心动过缓）的发生率更高。

l  研究人员发起的，前瞻性，多中心，平行组，单盲随机对照研究，在法国的10个中心进行了临床试验（NCT03316339; 2017年10月20日;主要研究人员：H. Beloeil）。

l   该研究已由中央道德委员会批准用于所有中心（Comité de Protection des Personnes d’Ile de France，Paris, France, September 13, 2017）。在纳入研究之前，所有参与患者均已获得书面知情同意书。一个独立的数据和安全监测委员会负责监督研究行为并审查了设盲的安全数据。

l  纳入标准：计划进行大、中型手术的18岁以上患者，隶属于社会保障体系，并已获得书面知情同意。

l  排除标准：已知的对用于麻醉的任何药物或其任何赋形剂的过敏；怀孕或哺乳；紧急手术；颅内手术；移植手术或移植患者；计划局部麻醉手术；门诊手术; 房室，室内或窦房传导阻滞；阿斯综合征；长期接受β受体阻滞剂治疗且心率低于50次/分钟的患者；心脏功能不全，左心室射血分数小于40％；癫痫；急性脑病理; 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征； 通过脉搏血氧饱和度测术前血氧饱和度（SpO2）小于95％；严重肝功能不全（定义为凝血酶原比例低于15％）；受法律保护的成年人（在司法保护，监护或监督下）；被剥夺自由的人；或患者意识模糊评估法（CAM）无法进行。

  患者以1：1的比例随机分配到瑞芬太尼组或右美托咪定组。采用中心随机化，并由计算机生成，并且为每个患者分配了唯一的随机数（患者代码）。使用按中心和手术类型分层的区组随机：腹部（消化系统，泌尿科，妇科）或非腹部。

  对患者，非医学研究人员，统计学家以及数据和安全性监督委员会均隐瞒了治疗分组。负责病人的麻醉医师在手术当天进行了计算机化分配。他/她和麻醉医生护士准备了治疗，在麻醉期间将其提供给患者，并在手术期间收集了数据。他们在任何时候都没有参加对患者的评估。尽管在手术期间收集数据的工作人员知道小组的任务分配，但结局评估者（麻醉后护理单位[PACU]和病房中的护士）在整个研究过程中并未意识到这些任务分配。实际上，PACU和病房护士无法获得患者的麻醉报告。

基于理想体重，所有的患者接受丙泊酚（1.5-2mg/kg），然后地氟醚，静脉注射利多卡因（团注1.5mg/kg+1.5mg/kg/h），静脉注射氯胺酮（团注0.5mg/kg+0.25mg/kg/h），神经肌肉阻滞和地塞米松（8mg，静脉注射；补充数字内容1, http://links.lww.com/ALN/C541）。

入选患者分为静脉注射瑞芬太尼，使用效应部位靶控输注模式(3-5 ng/ml，相当于0.1-0.25µg/kg/min；瑞芬太尼组)或静脉输注右美托咪啶速率为0.4-1.4μg/kg/h (右美托咪啶组)。在两组患者中，术中剂量的变化都由负责患者的麻醉医生决定。对于右美托咪啶，研究人员被指示根据患者的心率调整持续输液的剂量。由于右美托咪定组心动过缓的发生率增加，独立数据和安全监测委员会建议，在纳入153名右美托咪定患者后，从2018年12月28日起将右美托咪啶的最大剂量降低到1μg/kg/h。

  在手术结束时，右美托咪定或瑞芬太尼停止输注。安排到瑞芬太尼组的患者，手术结束时静脉团注了0.05mg/kg的吗啡。在每组手术过程中由监督医生酌情选择的药物来调整麻醉深度实现并保持双频指数在40到60之间(法国Covidien)和镇痛伤害指数在50到70之间(法国MétroDoloris)。术后规范化治疗包括静脉注射利多卡因1.5 mg/kg/h，持续12h，对乙酰氨基酚（1g/6h静脉注射后口服），奈福泮（20 mg/6h静脉注射后口服），吗啡静脉滴注后病人自控镇痛均按常规护理标准进行。昂丹司琼被用作术后恶心和呕吐的抢救药物。所有患者仅在SpO2低于95%时才进行氧气补充。当Aldrete评分>9时，患者出院。所有其他围手术期护理均根据当地临床医生的判断和做法进行。

  主要结果是术后拔管后48小时内阿片类药物相关不良事件的综合。综合主要结果的组成部分是术后低氧血症，定义为SpO2水平低于95%，需要补充氧气；术后肠梗阻，定义为没有排气或大便；以及术后认知功能障碍，使用CAM法进行评估。CAM由四个项目组成：(1)急性发作或波动病程，(2)注意力不集中，(3)思维混乱，(4)意识水平改变，CAM法诊断谵妄需要对特征1和2加上3或4的阳性反应；在这些病例中，患者被认为存在术后认知功能障碍。主要结果的每个组成部分也分别进行了分析。在PACU中连续测定SpO2，在病房中每隔6h测定一次SpO2，持续48h。在第1天和第2天用CAM法进行评估。

  次要结果为拔管后48h内疼痛次数(数字评分大于或等于3)、拔管后48h内阿片类药物用量、停用瑞芬太尼或右美托咪啶后Aldrete评分>9分的时间、拔管时间、非计划重症监护室(ICU)入院、术后恶心呕吐、是否需要抢救止吐药物、住院时间。疼痛和术后恶心呕吐的时间点评估是根据每个中心的常规临床实践进行的，以最大限度地减少与试验干预相关的干扰。安全因素包括术中心脏事件(需要使用阿托品的心动过缓次数，低血压定义为平均动脉压低于65 mmHg，高血压定义为平均动脉压高于90 mmHg)和抢救药物。

l  这项研究被设计为优效性试验。假设术后肠梗阻的发生率为5%，术后低氧血症的发生率为20%，术后谵妄的发生率为5%(因此，主要结果为30%)，我们计算出，在双侧α水平为0.05时，196例患者/组需要80%的效能才能显示出综合主要结果的组间相对差异为40%(30%-18%)。考虑到潜在的无法评估的患者，纳入的患者数量增加到400名患者。

l  我们在意向性分析的基础上，在随机密码破解之前进行了所有分析。

l  两组间的主要终点(复合终点)比较采用卡方检验。计划和实施纳入1/3和2/3患者后的两次中期分析和一次最终分析。停止规则是采用O‘Brien-Fleming边界的α消耗函数。每次分析的α累积值为：第一次分析0.00021，第二次分析0.01202，最终分析0.04626(nT erim,  V1.1, Statistical Solutions Ltd.,  Ireland)。如果卡方检验的显著性低于这些α值，试验就会提前停止。

l  对于其他终点的分析，使用独立样本t检验或必要时的Mann-Whitney检验来比较定量变量。用Q-Q图评价正态分布。正态分布变量以均值和标准差表示，非正态分布变量以中位数和四分位数范围表示。如有必要，采用卡方检验或Fisher精确检验来比较定性变量。除上述中期分析外，双侧P<0.05对所有分析均有显著性意义。在检查数据之后，没有必要对混杂变量进行调整。基于链式方程的多重插补，以替代主要终点的缺失数据。根据手术类型对主要终点进行亚组分析：腹部(消化科、泌尿科、妇科)或非腹部。统计分析采用SAS软件V9.4(SAS Institute, USA)。

  分析接受腹部手术的患者得出与整个研究人群相似的结果：右美托咪啶组低氧血症的发生率高于瑞芬太尼组(相对危险度为1.19；95%CI 1.02-1.4；P=0.030)，而肠梗阻或术后认知功能障碍的发生率没有差异。

 综上所述，在接受择期大、中型非心脏手术的患者中，与接受瑞芬太尼的患者相比，使用右美托咪啶进行去阿片化麻醉的患者发生了更多的严重不良事件。尽管术后阿片类药物用量和恶心呕吐较少，但接受右美托咪啶去阿片化麻醉的患者术中严重心动过缓和PACU中低氧血症较多，拔管时间较长，在PACU的时间较长。这些结果表明，与术中阿片类药物相比，去阿片化平衡麻醉效果不佳，并提出了在已经使用利多卡因和氯胺酮的情况下，术中取消阿片类药物和使用右美托咪啶的益处。

Beloeil H, Garot M, Lebuffe G, Gerbaud A, Bila J, Cuvillon P, Dubout E, Oger S, Nadaud J, Becret A, Coullier N, Lecoeur S, Fayon J, Godet T, Mazerolles M, Atallah F, Sigaut S, Choinier PM, Asehnoune K, Roquilly A, Chanques G, Esvan M, Futier E, Laviolle B; POFA Study Group; SFAR Research Network. Balanced Opioid-free Anesthesia with Dexmedetomidine versus Balanced Anesthesia with Remifentanil for Major or Intermediate Noncardiac Surgery. Anesthesiology. 2021 Apr 1;134(4):541-551. doi: 10.1097/ALN.0000000000003725. PMID: 33630043.