国际多中心临床试验的成功要素

1.    什么是国际多中心临床试验？

众所周知，新药的研发是一个漫长而艰巨的过程， 从靶点的发现，到对于可能作用于这些靶点的化合物的筛选，到临床前的动物试验，再到临床阶段的研究，大多需要10年以上的时间，而且耗资巨大。

在新药被批准前，在人身上的试验来证明安全性和有效性是必不可少的。这就叫做临床试验。临床试验是一项研究，目的是探索某一种医疗方法，是否能改善人们的健康状况。

特别注意一下，临床试验并不仅仅是指药物开发的临床试验。目前非常得到关注的数字医疗，也会通过临床试验的方式去得到验证。很多临床医生，也会希望通过临床试验的方法，去探索一些医学科学问题，为病人寻找到更好更有效的治疗方式。

我们常常说MRCT，是指多地区的临床试验，出于研究的目的不同，MRCT往往涉及两个以上的国家，几十个甚至几百个临床试验点，这就成了国际多中心临床试验。

一个国际多中心临床试验往往是：

• 由多位研究者按同一试验方案

• 在不同地点和单位同时进行

• 力争各中心同期开始与结束

• 这样的多中心试验，主要由一位主要研究者总负责

• 这个主要研究者也作为临床试验各中心间的协调研究者

其中，第5点非常重要，就是说这个研究者不但要有很强的业务能力，也要有很好的领导和影响力。

2. 为什么要进行国际多中心试验？

全球多中心临床试验，用同一的研究方案在不同的试验点进行临床试验，有很多的优点，第一，能够在较短的时间收集到较多的受试者信息；第二，可以避免单一研究机构和受试者人种单一可能存在的局限性；第三，可以提高临床试验设计、执行和解释结果的水平；第四，使众多研究者相互合作、集思广益，取长补短提高设计方案的科学性和适用性，试验结果更加科学、真实、可靠；第五，全球同步研发，加快创新药在国际上市，减少研发资源的浪费。

ICH指南中也清晰的写道：应计划用一个假设目标，和一个分析方法，以便所有相关监管机构可以接受。应计划用一种结构化的探索，以考察治疗效应在各区域和亚群间的一致性。

关于临床试验的成功率，“生物统计” 2019年报道，从2000年1月1号到2015年10月31号的药物和疫苗临床试验，包括了406038个临床试验，和21万多的试验药物。总成功率，如果不包括肿瘤，是20.9%，如果包括肿瘤，是13.8%。所以，总体来说，临床试验的失败率远远高于成功率。

3.    国际多中心临床试验成功的要素有哪些？

那么怎样才能提高成功率呢？俄国的伟大作家托尔斯泰说过：幸福的家庭大致相同，而不幸的家庭各有不幸。临床试验的成功和失败也有着相似的哲理。

 

 

 

2. 试验点的选择

 

临床试验国家和地点的选择非常的重要。预防性药物或疫苗的研究，一定要在发病率高的地区，比如艾滋病的预防研究，最好是在非洲国家。同样，结核病的新药研究，主要会在亚洲和非洲国家开展。目前在全球有35000个临床试验正在进行，这些临床试验分布在全球216个国家。  

 

 

上面提到的REMEMBER项目，根据目标人群和疾病的分布情况，我们选择了18个试验点，在18个地点和10个国家举行，包括马拉维、肯尼亚、南非、乌干达、赞比亚、津巴布韦、印度、海地、巴西和秘鲁。

 

中国曾多次被评为全世界最适合做临床试验的国家。确实，在中国进行国际多中心试验有很多的优势,  近年来出台的一系列政策，也为在我国开展多中心临床试验，和参与国际多中心临床试验创造了前所未有的发展契机，尤其是2017年出台发布的 “关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见”， 明确指出 “允许境外企业和科研机构在我国依法同步开展国际多中心临床试验，及接受境外临床试验数据”。所以近年来国外公司来中国做临床试验的数量在显著增长。

 

 

3.目标和终点指标的科学性

每一个临床试验都应该有一个清晰的目的，和一个以科学研究作为基础的假设结果。换句话说，每一个临床试验都是在回答一个科学问题，而对这个科学问题，在得到结果前，我们会有一个假设的结论。我们的试验是为了证实这个结论。如果基础研究不全面，不扎实，也没有能在动物试验上得到很好的证实，那么成功的机率就很会很小。  

 

 

当然，不论我们的科学研究有多全面，有多少证据，绝不是所有的临床试验都可以得到我们所预想的结果的，否则就不叫做“试验”了。
 

 

我们中国有句老话，失败是成功之母。每一个失败都是为成功搭建台阶。  

“一个负面的试验不一定是不好的试验，只要这个试验回答了我们所问的科学性问题。“  

 

今年2月，美国国家卫生研究院宣布，一项在南非进行3年多的艾滋病疫苗临床试验宣告失败。这种名为HVTN 702的艾滋病疫苗组合由一种刺激免疫系统的疫苗与一种增强免疫反应的疫苗组成。HVTN 702由2009年在泰国完成临床试验的艾滋病疫苗RV144改进而来，针对南部非洲流行的艾滋病病毒亚型进行了适应性改变。

这项研究从2016年11月开始在南非14个地点招募了约5400名18岁至35岁感染风险高的健康成年人参与试验。临床试验中，志愿者在18个月中接受6次注射，其中2694人接受了疫苗注射，2689人接受了安慰剂注射。今年1月23日的评估报告显示，当六成志愿者入组时间超过18个月时，疫苗组中129人感染艾滋病病毒，安慰剂组中123人感染艾滋病病毒。
 

没有明显证据表明接种疫苗减少或增加了艾滋病病毒感染率，即疫苗未显示任何功效。对于这个结果的后续研究表明，对RV144的增强免疫的策略可能导致了抗体亚型的类别转换，即具备效应器功能的IgG3水平降低，而与抗体功能呈负相关的IgG4的增加，因此，在HVTN 702中观察到的疗效缺失可能与增强和佐剂选择的改变引起的抗体功能改变有关。
 

 

4.完整可行的临床试验方案

 

一个临床试验方案，包括项目背景，项目介绍，目的，假设，设计，数据分析，等等。 一个全球多中心临床研究的方案，更是复杂，应该根据各个国家和试验点的不同的疾病谱和人员情况设施，做出不同的应对方法。

 

病人的招募方式和策略也会根据各个地区的历史背景和资源有所不同。最好是在试验启动前能尽可能的把具有挑战的因素都考虑全面，并制定解决方案。不过即使如此，往往在试验的进行过程中还需要不断的修改和完善。
 

5.选择好的CRO

 

如何去筛选CRO，是令很多创新企业非常头疼的现实。有的公司说，我们不缺乏资金，我们就选全球最好的CRO。但是，不论这些CRO曾经如何成功，他们是否适合你公司的项目，是否有相应的你所需要的经验和人才，都需要认真的考量。
 

 

你要在CRO竞标的会议中问很多的问题，尤其是，要清晰的知道，一旦中标，谁会是这个CRO项目的总负责人。光认识他们的领导是不行的。
 

项目成员的稳定性也非常的重要。曾经有很多这样的例子，在中国和美国都存在，由于项目组人员的频繁更换，导致项目延期，甚至中断。
 

中国的CRO行业，尤其是近5年来，一直在迅速的增长。这当然是因需而生，是创新企业的福音。不过，人员的培训，经验的积累，以及高效的合作方式，对项目的理解和执行力，还有待进一步的提高。  

因为一个好的临床项目负责人，就像一个好的临床医生一样，是需要岁月的沉淀的。从事临床试验的人员，只有在一个个项目的执行中千锤百炼，才能够成熟，并且运筹帷幄的。这样的项目负责人在国际多中心临床试验中就更为重要。所以对所有的CRO人员来说，培训和实践同等重要。　
 

6.多元文化了解和语言能力

一个多国家、多地点的临床试验，需要有一个庞大的临床试验团队，由不同国家，不同文化背景的人参与。东西方文化的差异，会在每一个项目的讨论会上，和对每一个问题的决议上显示出来。

 

增加对多元文化的了解，增进与不同国家专家的沟通技巧，寻找到解决问题，克服困难的最好方法，也是成功的关键要素之一。　
 

最后一点我要提到的，是英语水平。尽管也许未来的世界语言会是中文，在目前的国际多中心临床试验中，英语仍然是大家公认的语言。工作语言是英语，团队的人员需要用英语与各国受试者、研究者进行交流。
 

目前国际临床试验在中国做的，所有资料都要翻译成中文，包括知情同意书，研究方案等研究资料需要翻译成中文，中英互译经常会出现偏差。尤其是试验中的安全报告。很多真实的数据　也许会在翻译中走样，或导致错误。所以英语交流的能力，也是成功的重要要素之一。也对中国的试验点加入全球临床试验起着重要的作用。　
 

最后，我想和大家分享一下自己参与国际多中心临床试验的一点心得体会。我是2008年在美国国家卫生研究院，NIH，开始从事全球多中心临床试验的。近15年来，因为所负责的项目，曾经和很多国家的同事们一起讨论方案，修改方案，制定策略，也在全球近20个国家组织会议或演讲，因此结交了一批来自不同国家有着不同肤色的同事，有些甚至成了终身的朋友。
 

能够在从事国际临床试验这项伟大事业的同时，不但可以为病人寻找和探索有效的治疗方案，我们自己也因此而学习了各个国家的医疗和健康现状，同时可以了解不同国家的风土人情，文化和历史，并能广交天下朋友。  

所以，我的亲身体会是，国际多中心临床试验，实际上是一个很fun的事业！

希望大家都积极的参与到全球临床试验这个领域中，让中国制造的好药走入国际，也让中国的病人早日用上世界上最好的医疗产品！