临床开发的重中之重—适应症的选择策略
应同写意邀请，英派药业CMO谢志逸博士在“2020苏州独墅湖中国新药领袖峰会”上做了《临床开发的重中之重—适应症的选择策略》的报告，本文系根据报告内容整理，并经报告人确认。
01
适应证的选择策略
选择临床适应证，以下四点最重要：
成功的可能性
成功的机会一定要高，这意味着我们的药物在选择的目标适应证里有很好的疗效和安全性，这点必须从药物的临床前数据或早期临床数据来支持
未被满足的临床需求
我们选择的适应证必须有急待解决的临床问题，这能让研究成功以及获批的几率增高，因为有可能使用单臂或安慰剂或疗效较弱的对照药物。
开发所需的财务及时间成本
市场潜力
这四点有优先级别，首先要考虑成功的机会，这个药的疗效到底好不好？先有疗效才去考虑第二个未被满足的临床需求。这个药的确有疗效，之后再考虑同样的适应证是不是有很多的竞争药物或者可能的治疗方法。
请注意！不是考虑现在有没有未被满足的临床需求。因为做临床研发需要时间，所以要考虑起码三年后，通常是五年后，这个适应证还是不是有未被满足的临床需求。如果没有，那么临床开发的对照组，就不是现在的SOC（标准治疗），而可能是未来新的SOC，会大幅提高成功的门槛，增加一定的风险。
有了成功的可能性和未被满足的临床需求这两点，几乎可以确保这个药可以获批上市。然后我们才去考虑，开发成本和时间在目前这个阶段公司能不能承受。市场潜力是最后才需要考虑的，如果前面三点都通过了，自然会带来市场回报，而我们仅需要从商业的角度去思考第三点跟第四点间能否取得平衡。
孤儿药适应证
有人认为孤儿药适应证才是新药上市最快的一个方法，其实不然，只要满足上面几点，即使在一般适应证也是能让新药快速上市。
与其他药联用
很多人在找适应证的时候，很自然想到这个新药能不能跟PD1 联用，能不能跟贝伐单抗联用。跟热门的药物联用是常常听到的策略，实际上采用这样的策略要非常谨慎。联用还是要能够通过上述那四点，才是比较靠谱的。
安全性更好
很多人在讲，我们的分子比别的分子好，因为有更好的安全性。这是一个很大的坑，事实上如果我们的分子只是比别人的分子更安全，很难被批上市。回顾过去十年获批上市的抗肿瘤药，有几个是因为安全性更好，而不是因为药效更优秀而获批上市的？事实上非常少。
02
老靶点的适应证开发
把我们的药物用在不同的场景中，比如：同类药是二线使用，我们可以尝试用在辅助疗法、新辅助疗法、一线或二线，或者维持治疗，这些都可以选择。
我们的药物是不是有另外的靶点。比如：如果是靶向EGFR的药，它是不是有HER2的靶点。
能不能用差异化的生物标志物，找出不一样的病人群体。
与其他疗法联用达到更好的疗效。最好的策略是我们的药物能够跟目前的SOC联用，因为临床试验的对照组就是SOC，再加上我们的药，成功的机会要高很多，当然还需要考虑毒性的问题；可以与贝伐单抗联用，贝伐单抗在很多瘤种都是很好的联合使用药物；还可以和其他一些新药联用。
我们的药物能否克服现有药物的耐药。我们的药物可能是针对同一个靶点的更新一代药物，比如，我们现在研发了一个BTK抑制剂，如果它比前一代BTK抑制剂有更好的效果，能够克服前一代药物的耐药，那么这也是一个很好的适应证。
可以考虑以下几点：
手上的TKI会不会比目前的SOC lapatinib还要好？答案可能是肯定的，现在大部分新的HER2 TKI都比lapatinib好，所以成功的可能性没问题；是不是未被满足的临床需求？显然不是，因为已经有neratinib获批，所以第二关通不过。
能不能做一个neratinib非劣效临床试验？因为neratinib的毒性很高。但是，开发成本和时间没法通过。因为非劣效临床试验所需样本量和时间都非常大，所以它可能没有商业开发价值，更何况并不是一个真正的未被满足的临床需求。
能不能做在neratinib之后？如果这个药物可以克服neratinib的耐药，那么这个适应证当然可以，如果不行，那这个适应证显然不是号的选择。
这个药有没有其它靶点可以使用？一个HER2 TKI也许可以针对HER2 的特定突变来进行抑制，这时候我们不一定要做HER2 阳性的肿瘤。现在很多药厂都在做针对HER2特定突变的乳腺癌、胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌的适应证。
另外，HER2 20号外显子插入也是非小细胞肺癌很热的一个靶点。如果这个TKI有这个活性作用，我们可以选择这个适应证。
可以尝试去找其它患者群，比如：HER2表达弱的胃癌和HER2阳性结直肠癌。
是否可以克服前一代药物的耐药，比如：HER2 ADC。
03
全新靶点的适应证开发
04
总结
临床前以及早期临床数据对于成功机率的预估至关重要，也是我们在挑选适应证时的第一考量；
第二要考虑该适应证是否存在未被满足的临床需求，这直接影响到未来的竞争药、未来的对照组的选择；
第三考虑开发的财务及时间成本；
最后则是考虑市场潜力；
面对老靶点以及全新靶点的药物，则必须采取不同的策略跟思路来选择适应证。
来源：同写意
作者：写意君
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