临床开发的重中之重—适应症的选择策略

2021
03/21

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英派药业CMO谢志逸博士在“2020苏州独墅湖中国新药领袖峰会”上做了《临床开发的重中之重—适应症的选择策略》的报告


应同写意邀请,英派药业CMO谢志逸博士在“2020苏州独墅湖中国新药领袖峰会”上做了《临床开发的重中之重—适应症的选择策略》的报告,本文系根据报告内容整理,并经报告人确认。


谢志逸博士在同写意论坛第111期活动做报告

新药临床适应证的选择,包括这几个方向。最好这个适应证有一个高度未被满足的临床需求,没有其他治疗方法或者竞争药物,最好这个适应证有明确的生物标志物,更重要的是刚刚好我们手上有针对这个适应证的原研药物。但是,这种理想情况在现实中几乎不存在。

现实中比较常见的情况是:目标适应证有很多其它的作用机制的有效治疗,没有生物标志物,或者生物标志物不明;手上的这个分子实际上有还很多相同靶点的竞争药物已经上市或正在研发中 (像PD-1已经有很多抑制剂在竞争)

当我们面对一个新的项目的时候,通常这个分子就是上述的情况,那么这种情况下我们怎么来选择目标适应证呢?


01  
适应证的选择策略  



选择临床适应证有两种最常见的情况:

第一种情况,在这个靶点已经又很多类似的药物。比如:EGFR抑制剂、PD-1/L1抑制剂、HER2靶向药和抗VEGF抑制剂。当我们手上有这个分子的时候,面临着情况是这已经是第N个进入市场的药物。

第二种情况,是完全的创新。我们有一个全新的靶点的全新药物,可是还不知道生物标志物,也不知道这个全新药物的目标适应证,比如Wee1 抑制剂、CD47 抗体、Notch 抑制剂或BCL-2 inhibitor用于实体瘤,这些靶点目前大家还不清楚最佳的目标适应证,也没有已验证或已上市的适应证可供参照。

选择临床适应证,以下四点最重要:



  • 成功的可能性

    成功的机会一定要高,这意味着我们的药物在选择的目标适应证里有很好的疗效和安全性,这点必须从药物的临床前数据或早期临床数据来支持


  • 未被满足的临床需求

    我们选择的适应证必须有急待解决的临床问题,这能让研究成功以及获批的几率增高,因为有可能使用单臂或安慰剂或疗效较弱的对照药物。

  • 开发所需的财务及时间成本

  • 市场潜力


     


这四点有优先级别,首先要考虑成功的机会,这个药的疗效到底好不好?先有疗效才去考虑第二个未被满足的临床需求。这个药的确有疗效,之后再考虑同样的适应证是不是有很多的竞争药物或者可能的治疗方法。


请注意!不是考虑现在有没有未被满足的临床需求。因为做临床研发需要时间,所以要考虑起码三年后,通常是五年后,这个适应证还是不是有未被满足的临床需求。如果没有,那么临床开发的对照组,就不是现在的SOC(标准治疗),而可能是未来新的SOC,会大幅提高成功的门槛,增加一定的风险。


有了成功的可能性和未被满足的临床需求这两点,几乎可以确保这个药可以获批上市。然后我们才去考虑,开发成本和时间在目前这个阶段公司能不能承受。市场潜力是最后才需要考虑的,如果前面三点都通过了,自然会带来市场回报,而我们仅需要从商业的角度去思考第三点跟第四点间能否取得平衡。


在选择目标适应证的时候,有一些坑要尽量避免


  • 孤儿药适应证

    有人认为孤儿药适应证才是新药上市最快的一个方法,其实不然,只要满足上面几点,即使在一般适应证也是能让新药快速上市。


  • 与其他药联用

    很多人在找适应证的时候,很自然想到这个新药能不能跟PD1 联用,能不能跟贝伐单抗联用。跟热门的药物联用是常常听到的策略,实际上采用这样的策略要非常谨慎。联用还是要能够通过上述那四点,才是比较靠谱的。


  •  安全性更好

    很多人在讲,我们的分子比别的分子好,因为有更好的安全性。这是一个很大的坑,事实上如果我们的分子只是比别人的分子更安全,很难被批上市。回顾过去十年获批上市的抗肿瘤药,有几个是因为安全性更好,而不是因为药效更优秀而获批上市的?事实上非常少。


     


02  
老靶点的适应证开发  



当我们的药物有很多相同作用机制的药物已经上市或快要上市,我们怎么去选择新的适应证,有以下几点可以考虑


  • 把我们的药物用在不同的场景中,比如:同类药是二线使用,我们可以尝试用在辅助疗法、新辅助疗法、一线或二线,或者维持治疗,这些都可以选择。

     
  • 我们的药物是不是有另外的靶点。比如:如果是靶向EGFR的药,它是不是有HER2的靶点。

     
  • 能不能用差异化的生物标志物,找出不一样的病人群体。

     
  • 与其他疗法联用达到更好的疗效。最好的策略是我们的药物能够跟目前的SOC联用,因为临床试验的对照组就是SOC,再加上我们的药,成功的机会要高很多,当然还需要考虑毒性的问题;可以与贝伐单抗联用,贝伐单抗在很多瘤种都是很好的联合使用药物;还可以和其他一些新药联用。

     
  • 我们的药物能否克服现有药物的耐药。我们的药物可能是针对同一个靶点的更新一代药物,比如,我们现在研发了一个BTK抑制剂,如果它比前一代BTK抑制剂有更好的效果,能够克服前一代药物的耐药,那么这也是一个很好的适应证。

     

举一个实例:

如果我们手上有一个HER2 TKI,想在HER2阳性乳腺癌患者在使用抗体治疗乳腺癌之后,使用我们的TKI,这会是一个好的适应证吗?


可以考虑以下几点



  • 手上的TKI会不会比目前的SOC lapatinib还要好?答案可能是肯定的,现在大部分新的HER2 TKI都比lapatinib好,所以成功的可能性没问题;是不是未被满足的临床需求?显然不是,因为已经有neratinib获批,所以第二关通不过。

     
  • 能不能做一个neratinib非劣效临床试验?因为neratinib的毒性很高。但是,开发成本和时间没法通过。因为非劣效临床试验所需样本量和时间都非常大,所以它可能没有商业开发价值,更何况并不是一个真正的未被满足的临床需求。

     
  • 能不能做在neratinib之后?如果这个药物可以克服neratinib的耐药,那么这个适应证当然可以,如果不行,那这个适应证显然不是号的选择。



我们的药物能否克服现有药物的耐药。我们的药物可能是针对同一个靶点的更新一代药物,比如,我们现在研发了一个BTK抑制剂,如果它比前一代BTK抑制剂有更好的效果,能够克服前一代药物的耐药,那么这也是一个很好的适应证。


除了这几点,我们还可以运用以下几个策略


  • 这个药有没有其它靶点可以使用?一个HER2 TKI也许可以针对HER2 的特定突变来进行抑制,这时候我们不一定要做HER2 阳性的肿瘤。现在很多药厂都在做针对HER2特定突变的乳腺癌、胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌的适应证。


    另外,HER2 20号外显子插入也是非小细胞肺癌很热的一个靶点。如果这个TKI有这个活性作用,我们可以选择这个适应证。


  • 可以尝试去找其它患者群,比如:HER2表达弱的胃癌和HER2阳性结直肠癌。


  • 是否可以克服前一代药物的耐药,比如:HER2 ADC。





03  
全新靶点的适应证开发  


如果是全新靶点,我们怎么做适应证开发,主要分为两个阶段,临床前阶段和临床阶段。
 
临床前阶段必须想办法找到可能的疾病范围,和可能的生物标志物。这两个起码要找到一个,才能够指导临床开发策略。
 
临床开发阶段,最重要的一点是在1期临床研究的时候,最好导入一个多重扩增队列试验设计 (Multiple expansion cohorts) ,才能在不同的适应证,或者不同的生物标志物里做测试。
 
而且,必须放入一些适应性的设计,比如:早期终止原则、延伸至标准单臂二期试验、与其他疗法联用的剂量。
 
举两个成功的实际案例:



第一个实例是MET抑制剂。申报方已经锁定非小细胞肺癌这个瘤种,但生物标志物不明确。上图左边,他们用了许多的生物标志物和许多的队列研究 (比如:MET 扩增大于10倍、6-9倍、4-5倍、小于4倍,或MET14号外显子突变) ,来做多重队列研究。
 
最后发现所有的MET 扩增都不能准确预测药物的疗效,只有MET14号外显子突变可以预测疗效,不管是对曾经治疗过的患者,还是没治疗的患者都有效。利用这个单臂研究的MET14号外显子突变组数据,Capmatinib顺利在2020年5月拿到了FDA的加速批准。


 

第二实例是拜尔的ATR抑制剂。他们大概知道要选择哪种生物标志物,但不知道什么疾病可以做适应证。这个时候导入一个多重队列临床研究,用同样或者是类似的生物标志物在不同的瘤种中进行一期扩展队列研究,来探索可能的瘤种,这一点对于知道进一步的临床试验设计,以及未来成功取得POC数据非常重要。



这篇论文于2017年发表在Clinical Cancer Research,发现在一期临床研究中导入扩展队列研究,与2期临床试验成功的几率有相关性。
 
上图,当扩展队列研究的病人数介于40-60之间,几乎会有50%-60%的机会未来至少有一个二期会成功。
 
下图可以看到一个类似的结论,如果一期临床试验有扩展队列研究,二期研究成功的机会有50%;如果没有扩展队列研究,就只有28%的机会二期成功。

 


同一篇论文可以看到FDA 批准同样跟扩增队列研究参加的病人数相关。可以看到蓝色线显示,扩增队列研究参加的病人数大于20个,5年FDA获批成功的机会是20%,最高。
 
绿色线显示,没有扩增队列研究的药,5年获批机会很低。所以扩增队列研究在1期临床研究中非常的重要。

 

 
再举个例子,是今年在二线小细胞肺癌成功的一个药物—Lurbinectedin。单药的疗效很好,不需要生物标志物。它使用ORR做试验终点;有历史对照;的确是未被满足的临床需求;而且是孤儿药适应证 。
 
整合这些,它在今年5月用一个单臂二期临床试验的结果获得了FDA有条件批准。单臂二期研究批准之后又做了一个大三期研究,600个病人一比一的随机分组,使用OS作为试验终点,最近结果出来是失败,主要临床试验终点没有达到。



为什么会失败?用这四点来做检视,他们使用Lurbinectedin,在二期试验用的是单药 ,但在三期试验的时候是跟doxorubicin合并使用,对比Topotecan,或者研究者选择的CAV方案。
 
这实际是一个不公平的竞争。对照组如果用一个doxorubicin,才是一个比较公平的竞争。所以这个三期试验设计,从一开始就把成功的机会大幅下降了,当然这个试验做到最后是一个阴性结果。


04  
总结  


  • 临床前以及早期临床数据对于成功机率的预估至关重要,也是我们在挑选适应证时的第一考量;


  • 第二要考虑该适应证是否存在未被满足的临床需求,这直接影响到未来的竞争药、未来的对照组的选择;


  • 第三考虑开发的财务及时间成本;


  • 最后则是考虑市场潜力;


  • 面对老靶点以及全新靶点的药物,则必须采取不同的策略跟思路来选择适应证。


                    

来源:同写意

作者:写意君



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关键词:
HER2,适应症,抑制剂

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