临床方案设计与风险规避

这个消息对于新药研发企业来讲，无异于一记棒喝。新药临床研究的每个环节都环环相扣，任何一个环节出现的问题，都可以是致命的。需要将风险管理的理念贯穿临床研究的始终。

风险会一直存在，无法消除，但是可以对风险进行甄别和控制，对各种风险进行平衡。特别是方案设计，是临床研究成败的关键。方案设计也应该采用风险管理的理念，使方案设计的科学性和可行性达到一种平衡。

临床研究方案应该有良好设计，方案中的描述应该清晰准确。这样的方案是保护受试者、获得高质量的临床研究数据的最重要的工具。如果一个方案设计有问题，或者表达不清晰，就容易导致系统性的错误。在这种情况下，即使有非常好的监查，临床研究结果的结果仍然会是不可靠的。

另外，过于复杂的方案设计和太多的数据收集也会影响到临床研究的质量。下面谈谈方案设计与风险管理。

对于健康受试者而言，人体首剂最大安全起始剂量的估算，是根据来自相关动物研究的NOAEL（未见不良反应剂量水平），用标准系数换算为HED（人体等效剂量），再使用可靠的科学判断，安全系数应当应用于来自最适合动物的HED，从而得到MRSD（最大推荐起始剂量）。

但是，对于肿瘤药物的Ⅰ期研究，受试者往往是晚期肿瘤患者。如果起始剂量过低，患者认为不可能有疗效，这会导致入组困难。但如果起始剂量太高，又会增加安全性方面的风险。

也有研究采取针对同一受试者进行剂量调整的方法，也就是在其他受试者在较高剂量仍然没有出现剂量限制性毒性（DLT）时，将最低剂量组的受试者剂量调整到较高剂量组，希望能够产生一定的疗效，但这样也使得对安全性的分析更为复杂。所以，需要对各种风险进行平衡。

适应性设计是指按照预先设定的计划，在期中分析时使用试验期间累计的数据对试验做出相应修改的临床试验设计。

适应性设计包括：成组序贯设计、样本量重新估计、适应性无缝剂量选择的设计、适应性富集设计、两阶段适应性设计、适应性主方案试验设计、多重适应性设计等。适应性设计需要考虑适用性、合理性、完整性和可行性。

适应性设计使临床研究的设计具有更多的灵活性，但是也增加了研究程序的复杂性，也增加统计分析的难度。而且，由于一些设计方法对α值的影响，使得预估的样本量增大，从而也增加了临床研究的成本。

实际上，目前对适应性设计的方法没有一个共同的行业标准，几乎可以将非传统的临床研究设计都作为适应性设计来看待。这种情况的产生与新的靶点的发现有关。

个性化治疗的理念可能会对传统统计方法产生影响。在靶点明确的情况下，疗效参数不一定还符合传统统计学分布的特点。

通常情况下，优效性设计的临床研究能够为试验药物提供可靠的疗效证据，也是产品上市后的市场推广最为有力的工具。但是，并非所有的新产品都比市场上现有的产品优效。

如前所述，百奥泰公司产品HER2 ADC药物BAT8001的三期临床未达到与对照组相比预设的优效目标。如果根据前期的研究或者同类产品在其他研究中的数据，可以认为BAT8001与对照组相比疗效相似，那么采用非劣效的设计，是否就比较容易通过药品审批呢？

这样的考虑是有道理的，但是根据美国FDA的2016年6月颁布的指导原则《Non-Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness》，采用非劣效设计的主要原因是伦理方面的考虑。

同时ICH E10中也提到，如果已知有有效治疗来预防严重的损伤，例如死亡或不可逆的损害，这种情况下用安慰剂是不合适的。这才是采用非劣效设计的主要原因。

所以，从美国FDA的指导原则和ICH指导原则来看，采取非劣效的设计，目的不是为了让产品容易通过审批，而主要是从伦理方面的考虑。

同时，我国CDE在2020年7月颁布的《非劣效设计临床试验指导原则》中提到：“非劣效试验允许试验药损失一定疗效，但相应地也要考虑对疗效损失进行必要补偿，即要求试验药能够提供其它方面的潜在获益。

与阳性对照药相比，其它方面的潜在获益包括，疗程更短、使用更方便、不良反应更少、依从性更好等。只有试验药能够提供一项或多项其它方面的潜在获益，使用非劣效试验才是有意义的”。

所以，如果采用非劣效性设计，就需要考虑其他方面的获益。现在有很多三期验证性的临床研究采用了非劣效设计，特别是对于生物类似药而言，并不要求新的生物类似药在疗效和安全性方面比现有的产品更好（有些是等效性的设计）。

在美国FDA《NEW DRUG THERAPY APPROVALS 2020》（2020年新药的批准）报告中提到：“生物类似药对于患者和医疗系统都有巨大潜力，FDA希望在专利过期后，有更多的生物类似药被批准，这样可以加强市场竞争，这样可以让更多的患者获得治疗，也可以降低治疗费用”。

所以，新的产品可以降低价格，提高产品供给能力，这也是对患者的利益。

对于一些验证性临床研究，中心化影像，也就是独立审评委员会（Independent Review Committee, IRC）的使用越来越常见。需要强调的是，IRC的独立性是药品技术审评机构的关注重点。

对于这种采用IRC作为中心化读片的临床研究而言，有一个风险就是研究者的读片与中心化读片的结果不一致。这是一些申办方所担心的问题（实际上这样的担心不一定有必要，因为一定程度的不一致是可以被接受的）。于是一些申办方要求进行入组期靶病灶确定的及时读片以及疾病进展（PD）时，确定PD的及时读片。

但是这种做法可能会增加中心化读片独立性被破坏的风险。因为研究者确定有靶病灶了，再让中心化读片的读片员确定是否有靶病灶，研究者的判断对中心化读片的读片员就产生了影响。对于判断疾病进展的PD读片也是如此。当研究者判断患者PD的时候，将结果给中心化读片的读片员进行判断，也同样存在破坏中心化读片独立性的风险。

同时，这种及时读片的方式在实际操作上也常常遇到问题，因为中心化读片的读片员不是随时待命的，而影像资料的刻盘、上传等，都需要一定的时间。实施确定靶病灶的读片时，会严重影响受试者的入组速度；实施PD读片时，也会影响到研究者对受试者的用药。

也有的中心化读片的单位要求查看受试者的临床资料，以提高中心化读片的准确性。但这样做也是有风险的。“我们预计，在许多使用影像作为主要终点临床研究中，不会去了解个体水平的临床数据，因为对这些数据的了解，可能会引入偏倚”。

实际上，对于放射诊断而言，研究者与本院的放射科专家承担了对疾病诊断主要的职责，中心化读片的读片员的职责主要是对肿瘤的大小进行评估，也就是在有确切诊断的基础上进行的评估，相对来讲，容易很多。同时也应该注意，中心化影像的使用，是临床研究方案的一部分7。

美国FDA鼓励在使用中心化影像之前，与FDA进行沟通8。有的研究，在进行一半的时候，突然要更改与中心影像相关的内容或者做法，这是有风险的。

一方面，没有同药监部门的沟通，另一方面，实际上这是对方案的修改，是需要经过伦理委员会审核的。

如果入选了不符合入排标准的受试者，是严重的方案偏离，会严重影响临床研究质量。为了降低这样的风险，很多项目要求申办方或CRO的医学监查员对入排标准进行审核。只有在申办方或CRO的医学监查员审核并批准以后，才可以入组受试者。这样做可以降低入组不符合入排标准受试者的风险，但是带来了其他的风险。

根据ICH GCP，研究者对所有的医学判断承担责任。入排标准的判断是医疗判断的一部分，应该是研究者的责任。

如果由申办方或者CRO的医学监查员来决定患者是否能够入组，一方面与GCP的要求不符合，另一方面也可能会带来偏倚，例如，申办方只入组对申办方有利的受试者。同时也带来了操作层面的困难。受试者的筛选期往往很短，申办方审核耽误的时间，很容易让合格的受试者超过了筛选期的窗口。

有一些项目还要求研究者将受试者匿名后的资料传给申办方的医学监查员，但是这样做仍然会产生侵犯受试者隐私权的风险，或者违法医院有关规定的风险。

但如果完全不提供受试者资料的话，申办方的医学监查员的审核只能流于形式，起不到真正的作用。况且从临床诊疗的能力上看，医学监查员往往不如在医院工作的有行医执照的专科医生，医学监查员只是对方案的入排标准更为熟悉而已。

对安全性数据收集越多，对安全性的评估越稳健。但是过多数据的收集，会显著增加临床研究的工作量，从而会增加质量上的风险。监查员通常会对所有的数据进行核对，但不是所有的数据都是关键的。

在方案设计的时候应该注意两个方面的问题，第一是这个数据是否需要去收集，第二是方案中要求的数据必须同病例报告表一致。ICH E19，Optimisation of Safety Data Collection的草案试图为优化安全性数据的收集提供标准。

所以，对于安全性相关的数据，不是收集的越多越好。对于数据的收集，也需要考虑可行性，因为不是每个研究中心都有相关的实验室检查。

同时，病例报告表中不要收集方案要求以外的数据。这应该是最基本的要求了，在临床研究中却时常发生这样的问题。如果病例报告表上收集了方案要求之外的数据，在质量控制上会变得十分困难。如果受试者在其他医院（非临床研究中心）做了实验室检查，是否需要收集这些检查的结果，也是应该谨慎考虑的。

总之，不同的做法没有绝对的对与错。风险管理的理念应该贯穿方案设计的始终。我们在试图减少一种风险的时候，会导致另外一种风险的增加。对各种风险进行平衡，并设定限度来接受一些风险，才可以让临床研究顺利的开展。

来源：同写意 

作者：李宾