20 种肺癌 EGFR 靶向药，用法和不良反应一文掌握

2021-03-22 介入小崔哥

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本文针对 EGFR 靶点的药物做一个全面的总结及展望。

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的 80% 左右。目前，我们已发现的肺癌的驱动基因已达数十种（EGFR、ALK、ROS1、HER2、MET、RET、KRAS、NTRK、BRAF 等）。

在这数十种中，EGFR 基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率 30-40%，女性患者突变概率更高。

既往在没有靶向药物的年代，晚期肺癌患者只能采取化疗或者放疗等治疗方式。随着基因靶点的检出、靶向药物的研发，使得晚期肺癌的患者预后得到改善。

局部进展期肺癌术后辅助靶向治疗目前也得到相关指南推荐。针对靶向治疗，存在耐药问题。对此，全球各大生物公司不断研发新型靶向药物。就 EGFR 靶点来讲，目前市面上已有一代、二代及三代靶向药。

新型的四代 EGFR 靶向药正在如火如荼的研发当中。本文针对 EGFR 靶点的药物做一个全面的总结及展望。

一代靶向药 ：代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，这些药物与靶点的结合并不牢固，是可逆的。

吉非替尼

适应症 ：可用于一线治疗转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体 (EGFR) 基因突变。吉非替尼对 EGFR 外显子 19 缺失和外显子 21（L858R）取代突变患者敏感。

用药建议 ：每天口服一次 250 mg 剂量，在每天同一时间段服用，伴随或不伴随食物，漏服剂量不能在下次服药前的 12 小时内补服，直接服用下次即可。

不良反应 ：皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥和、痤疮、食欲减退等。

注：国产吉非替尼2016 年上市，基本用法情况同易瑞沙。

厄洛替尼

适应症： 有表皮生长因子受体 EGFR 19 号外显子缺失或 21 号外显子（L858R）突变的转移性非小细胞肺癌的一线用药；或晚期非小细胞肺癌首次化疗无效后；或作为晚期非小细胞肺癌稳定期的维持用药（4 个疗程的含铂化疗方案后）。

用药建议 ：推荐剂量为 150 mg/日，至少在进食前 1 小时或进食后 2 小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应

不良反应：皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥和、痤疮、食欲减退等。

埃克替尼

适应症： 用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。不推荐本品用于 EGFR 野生型非小细胞肺癌患者。

用药建议： 推荐剂量为每次 125 mg，每天三次。口服，空腹或与食物同服，高热量食物可能明显增加药物的吸收。

不良反应： 皮疹、腹泻、ALT 和（或）AST 升高、恶心等。

二代靶向药 ： 代表药物主要有阿法替尼和达克替尼，特点是与 EGFR 靶点的结合是不可逆的，永久性地锁住靶点。

对于某些靶点，二代 TKI 比一代更有效，如 G719X，L861Q 和 S768I；另外二代比一代的作用靶点更为广泛，不仅可以抑制 HER1（EGFR），还可以抑制 HER2。

阿法替尼

适应症： 具有表皮生长因子受体 (EGFR) 基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，既往未接受过 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗。含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌 (NSCLC)。

用药建议： 推荐剂量为 40 mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从 50 mg 剂量中得到更大获益。本品不应与食物同服。在进食后至少 3 小时或进食前至少 1 小时服用本品。应整片用水吞服。

不良反应： 最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。

达克替尼

适应症： 用于 19dDel 和 21-L858R 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

用药建议： 每日口服 45 毫克，含或不含食物。哺乳期：建议不要母乳喂养。

不良反应： 最常见的不良反应是（发病率 > 20%）腹泻，皮疹，甲沟炎，口腔炎，食欲减退，皮肤干燥，体重减轻，脱发，咳嗽和瘙痒。

注：目前在研药物迈华替尼、来那替尼也是属于 EGFR 二代靶向药物。

三代靶向药 ：代表药物主要有奥希替尼和阿美替尼。

三代使用一、二代 EGFR-TKI 一段时间后，往往会发生获得性耐药，其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变，而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效。

奥希替尼

适应症： 适用于既往经表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌 (NSCLC) 成人患者的治疗。2021 年首版 NCCN 指南对 IB～IIIB 期 EGFR 阳性 NSCLC 患者（接受过辅助化疗或不适合含铂双药辅助化疗）给予奥希替尼辅助靶向治疗。

用药建议： 推荐剂量为每日 80 mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服本品 1 次，则应补服本品，除非下次服药时间在 12 小时以内。本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。

不良反应： 最常见不良事件为腹泻 (42%)、皮疹 (41%)、皮肤干燥 (31%) 和指 (趾) 甲毒性 (25%)。

阿美替尼

适应症： 本品适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

用药建议： 推荐剂量为 110 mg，每天一次口服使用，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。本品空腹或餐后服用均可。建议每天大致同一时间服用，整片吞服，并用一整杯水送服，不要咀嚼或压碎。如果漏服本品 1 次，若距离下次服药时间大于 12 小时，则应补服本品。

不良反应： 最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（17.6%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（11.9%）、瘙痒（11.5%）、皮疹（11.5%）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.7%）。

艾氟替尼

目前已经纳入 CDE 优先审评资格，有望近期在国内上市。

纳扎替尼

I/II 期研究（NCT02108964）目前正在进行，使用纳扎替尼（150 mg qd）治疗 EGFR 突变患者。

AZD3759

是一种口服的脑透性较强的 TKI 药物。

艾维替尼（AC0010）

艾维替尼（Avitinib，AC0010）是国内自主研发的首个第三代 EGFR 靶药。

Mavelertinib（PF-06747775）

在 1 期剂量递增试验中，纳入 26 例既往 EGFR 靶药耐药的患者接受 Mavelertinib 治疗，可评估患者为 25 例，其中 T790M 阳性占 14 例。ORR 为 42.3%，DCR 为 65.4%。

Lazertinib（YH25448/GNS-1480）

I/II 期临床试验分析了该药治疗经过 EGFR-TKI 治疗的晚期 NSCLC 患者。在 110 例可评估的患者中，ORR 达到 61%。其中 T790M 阳性的有 76 例，ORR 66%；阴性的 ORR 为 33%，明显较低。11 例脑转移患者的颅内 ORR 为 55%。

四代靶向药 ：多数在研发或临床试验当中，有望近年上市。

EGFR 基因上出现 C797S&T790M 顺式突变，可导致奥希替尼耐药。目前四代 TKI 如 EAI045、TQB3804 正在临床试验中，初步结果显示有一定疗效。

EAI045

EAI045 的骨架类型与前几代药物完全不同，所以被誉为全球第一个 EGFR「第四代」抑制剂，也是全球第一个 EGFR 异位型抑制剂。可用于一代药物耐药且有 T790M 突变的病人，或者用于 AZD9291 耐药且有 C797S 突变的病人。

TQB3804

由国内研发的第四代口服 EGFR 靶向药，前期实验结果显示，对于因 C797S 突变耐药的患者，四代靶向药 TQB3804 效果显著。

U3-1402

属于抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。U3-1402 主要由作用于 HER3 抗体 Patritumab 和细胞毒药物 DX-8951（依喜替康，拓扑异构酶抑制剂）组成，通过胱氨酸残基偶联。目前正在临床试验中。

JNJ-61186372（JNJ-372）

JNJ-372 通过双靶点抑制，对 EGFR-TKI 耐药后继发的多种突变类型（包括 C797S、MET 及 20ins）都展现了疗效，并且耐受性良好（3 级及以上的不良反应发生率只有 9%），有望成为今后攻克 EGFR 耐药的新星。

JBJ-04-125-02

JBJ-04-125-02 破解了第三代 EGFR 靶向药易产生 C797S 耐药的难题，且在 EAI045 的基础上，抑制 EGFR L858R/T790M 的能力显著增强，使得其单独用药便可达到较好的疗效。另外一个重要突破是与奥西替尼联合使用，两者相得益彰，可明显增强药效。

CH7233163

CH7233163 以非共价键结合方式作用于 EGFR Del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突变的干扰，而且对野生 EGFR 抑制较弱。

研究表明：CH7233163 在 Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S 的 IC50 不到奥西替尼的 1%，换言之，同等浓度的 CH7233163 对肿瘤细胞的杀伤能力超奥西替尼的百倍。

BLU-945

BLU-945 是专门针对于奥希替尼耐药后继发的 T790M/C797S 共发突变及其他 T90M 耐药突变的四代 EGFR-TKI 药物。

目前尚处于临床前阶段，初步结果提示，BLU-945 可以抑制 EGFR19Del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、19Del/T790M、L858R/T790M 等细胞系。

参考文献

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本文首发：肿瘤时间原创作者：王福栋

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