明星双抗,临床败北的启示!

2021
03/22

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BiG生物创新社
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 从失败的几则双抗研发案例,有哪些新的启示和参考?



近年来,国内双抗项目申报数量激增,从2015 年到 2021 年国内在研的双抗项目达到 42 个,单今年就已经有 10 个新的双抗项目申报。


双抗开发热潮下,国内布局者陡增,国外明星项目临床频频失利,不免让人心生担忧。 从失败的几则双抗研发案例,有哪些新的启示和参考?

疗效数据未达预期,惜败在三期的 M7824


2021年1月,德国默克宣布终止 PD-L1/TGFβ 双抗 Bintrafusp alfa(M7824)在非小细胞肺癌三期的临床研究。这一消息让许多人大跌眼镜。默克表示,回顾 NINTR@PID Lung 037 研究的全部数据后,独立数据监测委员会建议停止这项临床试验,认为该研究不太可能达到 PFS 共同主要终点。


回顾 M7824 前期的研究数据,确实带来很大的期待。


M7824 在 NSCLC 临床研究(NCT02517398)的数据惊艳亮相 2018 年 ASCO 年会上(摘要号 9017)。研究入组了 80 例未曾使用过 PD-1 抑制剂的晚期 NSCLC 患者,其中 40 例使用 500 mg 剂量,另外 40 例使用 1200 mg 剂量,2 周一次给药。


在 1200 mg 剂量组的 40 例患者中,M7824 二线治疗晚期 NSCLC,总人群 ORR 为 27.5%,PD-L1 阳性(≥1%)患者的 ORR 达到了 40.7%(11/27),PD-L1 高表达(≥80%)患者的 ORR 更是高达 71.4%(5/7),比一般 PD-1 疗效数据翻倍。2019 年 2 月,葛兰素史克以总额 37 亿英镑与默克集团签署合作协议,授权引入 M7824 双功能融合蛋白免疫疗法。


在2020年ESMO大会公布的该研究的三年随访结果来看,数据依然优异。1200 mg 剂量组在12、24和36个月的OS率分别为66.2%,39.7%和23.2%。PD-L1 阳性(≥1%)患者的中位 OS 为 21.7 个月,PD-L1 高表达患者(≥80%)仍尚未达到中位 OS。PD-L1阳性患者的 36 个月 OS 率为 33.6%,PD-L1高表达患者为66.7%。与目前的PD-1单抗的3年OS率相比,特别是在PDL1高表达人群,均有显著提升。


基于M7824在肺癌二线优效数据,M7824继续探索与K药头对头比较一线治疗 PD-L1高表达(TPS≥50%)人群的三期临床(NCT03631706)数据。然而 INTR@PIDLung 037翻车的结局令人遗憾。


然而在3月16日,德国默克宣布M7824又一项临床失败,未能达到预设的主要终点。这是一项二线治疗胆管癌(BTC)的 II 期临床。多项临床的失败给这一曾被认为希望无限的重磅药蒙上了阴影。

FDA 叫停,安全性不容忽视


2020年12月,FDA叫停再生元制药用于B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的CD3/CD20双抗Odronextamab(REGN1979)新患者入组,要求修订试验方案以减少三级及以上CRS(细胞因子释放综合征)副作用,但允许已经入组的患者继续接受试验治疗。


此前,该药用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)的适应症已获得FDA授予的孤儿药资格认定。在62届美国血液学会(ASH)年会上,再生元曾公布该药物治疗复发/难治B-NHL的疗效和安全性数据。在3.9个月中位随访时间内,ORR为90%,CR率为70%,在剂量递增过程中,剂量限制性毒性未见报告。


该产品在国内企业已由再鼎医药引进。去年4月,再鼎医药1.9亿美元引进其大中华区开发权益。同年9月,再鼎医药/再生元提交的REGN1979注射液临床申请也已在国内获批,用于既往全身治疗后复发或难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者。期盼新的可行方案可以早日出炉。


CRS不仅仅是单一药物问题,其他CD3药物也有存在此类问题。CRS会导致高烧、高血压和死亡事件。


安进与百济神州合作开发的双抗AMG 701也靶向BCMA/CD3,2020年8月在中国已获批临床,用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤。在ASH 2020年会上,安进报告过AMG 701的一期剂量递增临床的早期数据,9mg剂量队列的缓解率达到 83%(5/6),一例3级CRS。目前同是由于这一安全性问题,FDA暂停其一期临床研究。


双抗安全性问题一直存在,回顾一些较早的研究(MATCH研究、CHARISMA、PRoFESS研究等),双抗都存在高出血风险问题, 在早期出血风险较高。在有效性和安全性不能同时把控的情况下,如何才能减少不良反应带来的伤害,是双抗研发进一步探索不可忽视的重要问题。


商业策略综合考量


安进2020年财报中提到,管线内五款候选产品已停止临床研究。其中三款 BiTE 候选双抗的暂停,除上述因安全性问题暂停的AMG 701,还有另外两款双抗AMG 673 和AMG596。


AMG 673是靶向CD33/CD3的双抗,治疗急性髓细胞白血病,它是一种半衰期延长的BiTE结构,在复发/难治性 AML 患者中进行了剂量爬坡试验(NCT03224819),初步临床数据显示,AMG673在最高剂量为每剂72mg 时并没有出现不可接受的毒性作用。但由于目前正在进行 I 期临床研究的同类产品AMG 330更具优势(NCT02520427),安进暂停了AMG 673的临床试验。


AMG 596是靶向EGFRvIII/CD3的BiTE 候选产品,用于治疗胶质母细胞瘤,目前 1 期临床研究也由于研发投资上的优先权而终止。


BiTE(Bispecific T cell engager)技术平台是Micromet公司开发,在2012年Amgen以11.6亿美收购了Micromet。安进依托自己的技术平台在双抗研发上具有相对的优势,比如已经成功开发可同时靶向CD19和CD3的Blinatumomab,但在激烈竞争下的整体布局上,还是不得不综合考虑,合理放弃。


 

小结



 

新药临床研究本就自带风险体质,这是无法避免的,漫长的周期和巨大的投资给新药研发公司带来巨大压力。但无论成功或失败,都能给下一步的临床研究决策带来重要的参考意义,这一点上毋庸置疑。

药物的有效性是衡量药物「要不要用」的主要指标,安全性是把控药物「能不能用」的重要参考。双抗的火热也希望不仅仅是看到市场空缺可能带来的巨大收益,能辩证参考成功或失败的案例,真正从患者角度出发,制定合理的策略并和不断调整优化,才能达到共赢。


参考文献:
1. Labrijn Aran F,Janmaat Maarten L,Reichert Janice M et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline.[J] .Nat Rev Drug Discov, 2019, 18: 585-608.
2. https://clinicaltrials.gov/ct2/home
3. Risks and benefits of clopidogrel-aspirin in minor stroke or TIA: Time course analysis of CHANCE.[J] .Neurology, 2019, 93: 322.
4. Amgen Reports Fourth Quarter And Full Year 2020 Financial Results



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关键词:
临床,剂量,数据,患者,靶向,药物

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