明星双抗，临床败北的启示！

疗效数据未达预期，惜败在三期的 M7824

2021年1月，德国默克宣布终止 PD-L1/TGFβ 双抗 Bintrafusp alfa（M7824）在非小细胞肺癌三期的临床研究。这一消息让许多人大跌眼镜。默克表示，回顾 NINTR@PID Lung 037 研究的全部数据后，独立数据监测委员会建议停止这项临床试验，认为该研究不太可能达到 PFS 共同主要终点。

回顾 M7824 前期的研究数据，确实带来很大的期待。

M7824 在 NSCLC 临床研究（NCT02517398）的数据惊艳亮相 2018 年 ASCO 年会上（摘要号 9017）。研究入组了 80 例未曾使用过 PD-1 抑制剂的晚期 NSCLC 患者，其中 40 例使用 500 mg 剂量，另外 40 例使用 1200 mg 剂量，2 周一次给药。

在 1200 mg 剂量组的 40 例患者中，M7824 二线治疗晚期 NSCLC，总人群 ORR 为 27.5%，PD-L1 阳性（≥1%）患者的 ORR 达到了 40.7%（11/27），PD-L1 高表达（≥80%）患者的 ORR 更是高达 71.4%（5/7），比一般 PD-1 疗效数据翻倍。2019 年 2 月，葛兰素史克以总额 37 亿英镑与默克集团签署合作协议，授权引入 M7824 双功能融合蛋白免疫疗法。

在2020年ESMO大会公布的该研究的三年随访结果来看，数据依然优异。1200 mg 剂量组在12、24和36个月的OS率分别为66.2％，39.7％和23.2％。PD-L1 阳性（≥1%）患者的中位 OS 为 21.7 个月，PD-L1 高表达患者（≥80％）仍尚未达到中位 OS。PD-L1阳性患者的 36 个月 OS 率为 33.6％，PD-L1高表达患者为66.7％。与目前的PD-1单抗的3年OS率相比，特别是在PDL1高表达人群，均有显著提升。

基于M7824在肺癌二线优效数据，M7824继续探索与K药头对头比较一线治疗 PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的三期临床（NCT03631706）数据。然而 INTR@PIDLung 037翻车的结局令人遗憾。

然而在3月16日，德国默克宣布M7824又一项临床失败，未能达到预设的主要终点。这是一项二线治疗胆管癌（BTC）的 II 期临床。多项临床的失败给这一曾被认为希望无限的重磅药蒙上了阴影。

FDA 叫停，安全性不容忽视

2020年12月，FDA叫停再生元制药用于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的CD3/CD20双抗Odronextamab（REGN1979）新患者入组，要求修订试验方案以减少三级及以上CRS（细胞因子释放综合征）副作用，但允许已经入组的患者继续接受试验治疗。

此前，该药用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）的适应症已获得FDA授予的孤儿药资格认定。在62届美国血液学会（ASH）年会上，再生元曾公布该药物治疗复发/难治B-NHL的疗效和安全性数据。在3.9个月中位随访时间内，ORR为90%，CR率为70%，在剂量递增过程中，剂量限制性毒性未见报告。

该产品在国内企业已由再鼎医药引进。去年4月，再鼎医药1.9亿美元引进其大中华区开发权益。同年9月，再鼎医药/再生元提交的REGN1979注射液临床申请也已在国内获批，用于既往全身治疗后复发或难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者。期盼新的可行方案可以早日出炉。

CRS不仅仅是单一药物问题，其他CD3药物也有存在此类问题。CRS会导致高烧、高血压和死亡事件。

安进与百济神州合作开发的双抗AMG 701也靶向BCMA/CD3，2020年8月在中国已获批临床，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤。在ASH 2020年会上，安进报告过AMG 701的一期剂量递增临床的早期数据，9mg剂量队列的缓解率达到 83％（5/6），一例3级CRS。目前同是由于这一安全性问题，FDA暂停其一期临床研究。

双抗安全性问题一直存在，回顾一些较早的研究（MATCH研究、CHARISMA、PRoFESS研究等），双抗都存在高出血风险问题， 在早期出血风险较高。在有效性和安全性不能同时把控的情况下，如何才能减少不良反应带来的伤害，是双抗研发进一步探索不可忽视的重要问题。

商业策略综合考量

安进2020年财报中提到，管线内五款候选产品已停止临床研究。其中三款 BiTE 候选双抗的暂停，除上述因安全性问题暂停的AMG 701，还有另外两款双抗AMG 673 和AMG596。

AMG 673是靶向CD33/CD3的双抗，治疗急性髓细胞白血病，它是一种半衰期延长的BiTE结构，在复发/难治性 AML 患者中进行了剂量爬坡试验（NCT03224819），初步临床数据显示，AMG673在最高剂量为每剂72mg 时并没有出现不可接受的毒性作用。但由于目前正在进行 I 期临床研究的同类产品AMG 330更具优势（NCT02520427），安进暂停了AMG 673的临床试验。

AMG 596是靶向EGFRvIII/CD3的BiTE 候选产品，用于治疗胶质母细胞瘤，目前 1 期临床研究也由于研发投资上的优先权而终止。

BiTE（Bispecific T cell engager）技术平台是Micromet公司开发，在2012年Amgen以11.6亿美收购了Micromet。安进依托自己的技术平台在双抗研发上具有相对的优势，比如已经成功开发可同时靶向CD19和CD3的Blinatumomab，但在激烈竞争下的整体布局上，还是不得不综合考虑，合理放弃。

 

小结

 

新药临床研究本就自带风险体质，这是无法避免的，漫长的周期和巨大的投资给新药研发公司带来巨大压力。但无论成功或失败，都能给下一步的临床研究决策带来重要的参考意义，这一点上毋庸置疑。

药物的有效性是衡量药物「要不要用」的主要指标，安全性是把控药物「能不能用」的重要参考。双抗的火热也希望不仅仅是看到市场空缺可能带来的巨大收益，能辩证参考成功或失败的案例，真正从患者角度出发，制定合理的策略并和不断调整优化，才能达到共赢。