杨森新型TCB双抗：选择性招募γδT细胞亚群

T细胞双特异性抗体（T-cell bispecific antibodies，TCBs），通过肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens，TAAs）抗体臂识别肿瘤，通过anti-CD3抗体臂进行T细胞重定向和激活，进而杀伤肿瘤细胞。

但是CD3+T细胞是一个异质性非常强的群体，不是所有亚群都有抗肿瘤活性，如Treg是抑制性T细胞。且泛特异性激活T细胞，易引发免疫相关毒性作用。

虽然γδT细胞只占外周血T细胞的约5%，但在上皮组织（如：肺脏、肠道、生殖道等）占多数，且在天然免疫和适应性免疫都有重要作用，受到肿瘤免疫治疗领域内专家的广泛关注。临床上也显示肿瘤浸润γδT细胞数量与临床治疗效果呈正相关性。在成人中，γδT细胞通常表达由Vγ9和Vδ2链编码的TCR， 并被赋予强大的抗癌功能。抗Vγ9/Vδ2TCR抗体，结合 Vγ9或Vδ2链，被证明可以激活这些γδT细胞。

如果构建选择性重定向γδT细胞的双特异性抗体，可以重定向γδT细胞杀伤肿瘤细胞。

杨森制药和Syngene合作构建anti-TRGV9/anti-CD123双特异性抗体(（文中简写为Vγ9/CD123），通过anti-TRGV9结合Vγ9重定向并激活Vγ9/Vδ2+T细胞，通过anti-CD123识别急性髓细胞性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）细胞和CD34+/CD38-白血病干细胞，Vγ9/Vδ2+T通过诱导AML肿瘤细胞凋亡等，产生抗AML活性。

Vγ9/CD123作用机制示意图（文献2）

γδT细胞（效应细胞）和Kasumi-3（靶细胞）共培养，加入不同的双特异性抗体。Vγ9/CD123和CD3/CD123双抗均可诱导γδT细胞和Kasumi-3，形成细胞-细胞双向结合（biphasic cell–cell conjugate），活化的标志物（CD69, CD25, CD71和颗粒酶B等）的表达量升高。

2.    Vγ9/CD123介导γδT细胞对CD123阳性肿瘤的细胞毒性

来自于PBMCs的γδT细胞和CD123阳性的肿瘤细胞（Kasumi-3,MOLM -13,KG -1）共培养，加入Vγ9/CD123双特异性抗体，可以有效诱导γδT细胞的细胞毒性。

3.    和CD3/CD123双抗相比，Vγ9/CD123双抗诱导更低的炎症因子

4.    在KG -1异种移植小鼠肿瘤模型，Vγ9/CD123双抗展现良好的抗肿瘤活性