Nature：人类胚胎的第一个完整模型，吴军团队成功构建人类胚胎样结构

2021-03-19 生物世界

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虽然人造胚胎样结构中部分细胞与真正的胚胎细胞极为相似，但是大部分细胞仍然与胚胎细胞存在很大的差别，所以并不太可能进一步发育成为一个健康的“胎儿”。

来源｜小柯生命

2021年3月17日，德克萨斯大学西南医学中心吴军课题组等在 Nature 杂志在线发表了题为： Blastocyst-like structures generated from human pluripotent stem cells 的研究论文。

该研究成功 用人多能性干细胞 （Pluripotent stem cells） 分化诱导出人类早期胚胎样结构 （命名为 Blastoid ）。该结构与人囊胚期胚胎 （Blastocyst） 具有类似的结构，正确地表达相应的基因与蛋白，并且可以在体外发育2-4天，形成类羊膜囊等结构。

生命由受精卵发育而来，在发育过程中受精卵经过无数次的分裂和分化，最终形成生命个体。胚胎发育也被划分为不同的时期，其中囊胚期是胚胎着床前的最后一个时期，此后胚胎将附着于母体子宫壁上进行后续的发育。

处于囊胚期的胚胎由三种细胞组成：上胚层细胞、原始内胚层细胞、以及滋养层细胞。其中上胚层细胞会发育成成体的各种组织，而原始内胚层细胞和滋养层细胞则发育成胚胎外组织（如胎盘等）连接母体并为胚胎发育提供支持。

2018年，科学家利用体外培养的小鼠胚胎干细胞以及滋养层干细胞，首次构建出了人造鼠胚胎，结果发表于Nature杂志。

与小鼠不同，此次研究发现人原始多能性干细胞（naive pluripotent stem cells）在不同信号通路的组合作用下，能够同时分化出三种组成囊胚期胚胎的细胞。

利用该特性，科学家们最终成功构建出了人类胚胎样结构。这种原始多能性干细胞是一种能够在体外稳定培养并保存的细胞系，可通过重编程技术由成体细胞（如皮肤组织等）获得，或是通过从胚胎中分离培养而获得。

左图，人类囊胚期胚胎，右图，人造人类胚胎样结构

研究者使用了一种3D培养系统，通过对不同细胞信号通路的调控，令20～30个人类原始多能性干细胞进行分化及自我组装，可在约7～9天的时间内成功构建出囊胚样结构。其在形态上（直径，细胞数等），以及各种关键蛋白的表达水平上皆与真正的人类囊胚极为相似。

通过单细胞RNA测序技术对其进行分析，并和囊胚期人类胚胎数据进行比较，结果发现在人类胚胎样结构中，有部分细胞和人类囊胚期胚胎中相应细胞在转录组水平高度一致。

关键蛋白在人类囊胚期胚胎（左）、及人造人类胚胎样结构（右）中的表达水平

人工胚胎的构建对于人类早期胚胎发育的研究具有重大意义。先前对胚胎发育的研究集中于小鼠，但是科学家们越来越意识到，小鼠的发育与人类虽然相似，但还是有一定区别。因此，找到合适的替代材料去研究人类胚胎发育是非常重要的。

由于人类胚胎材料本身的稀缺性以及国际社会对于人类胚胎研究的“14天期限”，使得这一研究被横向纵向双重限制，难以发展。

而人工胚胎很好地解决了这两个问题。首先，人工胚胎可以大量产生类囊胚结构，用于批量研究；其次，人工胚胎由于跟正常受精产生的胚胎不同，是一种结构，更容易获得伦理方面的批准，支持其获得超越“14天期限”研究。

通过深入研究胚胎的早期发育，我们将更加了解一些人类早期重大疾病造成的流产、畸形儿、女性受孕障碍等，并寻找可行的解决方案。此外，人造胚胎还可以建立药物筛选模型，通过筛选对早期胚胎发育致畸的药物，为进入临床应用的孕妇药品提供安全性模拟检测。

需要强调的是，虽然人造胚胎样结构中部分细胞与真正的胚胎细胞极为相似，但是大部分细胞仍然与胚胎细胞存在很大的差别，所以并不太可能进一步发育成为一个健康的“胎儿”。

论文第一作者 于乐谦 博士指出：“胚胎样结构的合成全程都在体外培养皿中完成，这与真正的母体内环境千差万别，所以其并不是真正的胚胎，但是胚胎样结构的确在某些方面具有与人类胚胎相似的特性。通过对胚胎样结构的研究，后续能为我们了解早期人类胚胎发育过程、以及早期发育相关疾病提供重要的线索。”

该研究的领导者吴军博士指出：“我们走出了人类早期人工胚胎的第一步，但对其深入了解以及探寻还有许多未完成的部分，其功能性与真正的生命体依旧有很大差别，比如是否可以正常发育到后期。完善这个结构，以及通过该结构对人类早期生命进程进行研究，可以使我们更加了解生命发展的过程，也能够更好地对相应的疾病做出应对。”

西南医学中心的吴军博士和Gary Hon博士为该文章的共同通讯作者，于乐谦博士（西南医学中心）、魏育蕾博士（西南医学中心，五邑大学）、段佳磊博士（西南医学中心）为共同第一作者。

值得一提的是，Nature 同期还上线了来自澳大利亚蒙纳士大学 Jose Polo 团队（第一作者为刘晓东、陈家斌）的题为： Modelling human blastocysts by reprogramming fibroblasts into iBlastoids 的研究论文。研究团队将成纤维细胞重编程为人囊胚期胚胎（Blastocyst），命名为iBlastoid。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03356-y

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03372-y