纳米抗体：抗体药物新生赛道崛起正当时

作者：药链圈

抗体药物带来了靶向药物革命和精准治疗突破，已成为跨国制药企业研发管线布局的主阵地。随着抗体人源化技术向前演进，全球抗体药物正从单抗开发应用向小型化、功能化等新型抗体发展。纳米抗体（Nanobody, Nbs）作为新生赛道，正处于单抗药物当年起飞的时间节点上，具有相对分子质量小、人源化简单、亲和力高、稳定性高、免疫原性低、穿透力强、可溶性好等优势，有望改变抗体药物疗法。

一、抗体药物迎来上市加速期，行业集中度较高，新靶点研究在拓展，适应症从以肿瘤、自身免疫为主向多领域扩展，已成为全球TOP10畅销药最多的赛道

2014年后全球上市抗体药物进入上市爆发期，2019年规模已超过1400亿美元，增速14.2%，目前全球上市抗体药物数量接近百个。罗氏（26%）、艾伯维（16%）、强生（12%）和安进（8%）、BMS（7%）TOP5巨头占据约70%的抗体药市场份额，行业集中度高。目前，已获批抗体药靶点50个左右，以TNF-a、PD-1/L1、VEGF/VEGFR靶点为主，近80%的靶点目前仅只有上市一个药物；抗体药物适应症以肿瘤、自身免疫为主，占据总数的67%。2019年全球TOP10畅销药中，抗体药物占据6席，均为单抗药物。

二、纳米抗体从发现至首个药物上市历经30年，目前全球仅有1款产品上市，但在技术前瞻性、格局颠覆力上不断蓄能

相比于大热的单抗药物赛道，纳米抗体行业目前关注度低，但在技术前瞻性、疗法颠覆力上令人期待。1989年比利时科学家首次在骆驼血液中发现纳米抗体，2007年由Ablynx研发的首个纳米抗体进入临床试验；2018年全球首个纳米抗体Caplacizumab欧盟获批上市，用于治疗成年获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）患者。2019年纳米抗体全球销售规模约5600万欧元，2020年销售额11300万欧元，增加105.4%；Caplacizumab在我国还被纳入了《第三批临床急需境外新药名单》。纵观国内，康宁杰瑞在该赛道布局接近国际步伐，于2016年申报KN-035产品（PD-L1靶点，单链抗体FC融合）临床试验，并在2020年进入药品注册申报。国内其他企业尚未有实质性突破推进。

目前，纳米抗体临床在研数量全球范围20余个，大部分处在临床I期或II期，且大部分适应症并不是肿瘤。这可能与nanobody本身的特性有关系，因为纳米抗体不包含Fc区，功能只限于特异性结合和抑制靶蛋白的活性，比较适合自身免疫病等单纯需要抑制某个信号通路功能的疾病的治疗。

图：纳米抗体药物开发代表性历程

三、纳米抗体在结构、疗效、制备方面优势显著，未来部分治疗领域有望取代单抗药物

一是具备结构优势。纳米抗体是骆驼科动物（包括骆驼、大羊驼、羊驼及其近亲物种）缺失轻链的天然重链抗体的可变区（VHH）组成的单域抗体，该抗体只包含一个重链可变区和两个常规的CH2与CH3区，VHH晶体为2.5nm，长4nm，分子量只有15KD。与传统抗体相比，纳米抗体在结构上存在较大差异，表现出更高的亲和力与稳定性、可微生物表达、免疫原性低、可溶性好、穿透力强等特性。在癌症、自身免疫病、呼吸系统疾病、血液系统疾具备独特的开发应用价值。

资料来源：International Journal of Nanomedicine 2016:11 3287–3303 

二是具备制备优势。单克隆抗体药物的核心技术从腹水法／杂交瘤细胞体外培养技术（鼠源性单抗）-嵌合抗体技术（鼠嵌合单抗）-抗体人源化技术（人源化抗体）向噬菌体展示抗体库技术／人源抗体转基因小鼠技术（全人源抗体）迭代，免疫原性问题是关键。双特异性抗体同时识别两种抗原表位，提高了选择性与亲和性，但是双抗制备技术平台专利壁垒、双抗分子设计技术壁垒突出，错配问题、双抗的稳定性、平衡两个抗体的表达量和产业化，以及免疫原性、毒性、亲和力、药效，双靶点协调问题都面临着较大难度的技术挑战。抗体偶联药物（ADC）将细胞毒性药物偶联到单克隆抗体药物中，在癌细胞靶向释放，其结构复杂技术难度高；链接物选择至关重要，需要在血液系统中稳定同时在肿瘤细胞快速降解，并需要攻克偶联与纯化工艺的技术难题。

相比而言，纳米抗体具备制备优势，普遍是先通过免疫羊驼来获得抗体基因，然后通过噬菌体展示筛选技术从羊驼抗体库中筛选到最适合的抗体序列，包括羊驼免疫、噬菌体文库构建和抗体筛选三个阶段。羊驼免疫流程主要包括准备抗原→免疫羊驼→采血→血清分离→分离淋巴细胞；构建噬菌体流程主要包括RNA提取→反转录cDNA→扩增抗体片段→克隆至噬菌体质粒→转化SS320→扩增和纯化噬菌体文库；抗体筛选鉴定推荐流程主要包被免疫管→封闭→抗原和噬菌体孵育→清洗→洗脱→ELISA鉴定。由于采用羊驼免疫，需要发展特种养殖。

图：抗体药物细分赛道核心技术

四、纳米抗体药物或许是中国抗体药物开发企业另辟蹊径所在

目前，纳米抗体行业整体处于早期开发状态，在2018年Caplacizumab单点突破上市后，正加速应用于从病毒感染到癌症等多种疾病的治疗开发，新生力量正在崛起。纳米抗体无论从成本还是本身的开发价值上都值得期待，国内药企想要在全球抗体药物市场占据一席之地，应积极关注这一细分赛道，并避免缺乏核心竞争力的同质化布局。纳米抗体药物在不久的将来能否引爆抗体药物，改变抗体疗法，让我们拭目以待。