有救了，反义寡核苷酸疗法能够挽救高脂饮食导致肥胖和代谢疾病

2021-03-18 生物世界

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ApoCIII水平降低，减少了脂肪堆积，葡萄糖稳态和胰岛素敏感性也得以正常化，从而降低了高脂肪饮食诱导的代谢紊乱。

众所周知，病从口入， 肥胖是导致糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等慢性重大疾病的罪魁祸首 。当健康亮起红灯时，此前的每一口不健康饮食都不是无辜的。因此，避免肥胖的最有效方法就是先管住嘴。然而，对于那些身体还未现异样的人来说，他们也在常立志，也想保持健康，但往往总是“道理我都懂，可面对美食我就是禁不住诱惑”。

这可怎么办？！面对全球日益增长的肥胖症和糖尿病患者数，科学家们也是操碎了心，总想找到一种有效阻止肥胖的方法。

近日，瑞典卡罗林斯卡医学院等单位的研究人员在 Science Advances 杂志发表了一项题为： Lowering apolipoprotein CIII protects against high-fat diet–induced metabolic derangements 的研究论文。

该研究找到了 一种能“踏踏实实”胡吃海塞的方法，通过反义寡聚核苷酸治疗 （ASO） 降低载脂蛋白CIII （ApoCIII） 水平，就可以在持续食用高脂肪饮食的情况下，预防或扭转糖尿病和肥胖症等疾病。

载脂蛋白CIII （ApoCIII）主要存在于极低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及乳糜微粒（CM）中。已知它有抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）及肝细胞膜ApoE受体的功能，是脂质代谢的关键调节因子。此前的大规模流行病学研究表明，循环中的ApoCIII水平升高与高甘油三酯血症、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病、肝胰岛素抵抗和2型糖尿病有关。然而，ApoCIII基因的功能丧失却可以明显降低心血管疾病风险。

为此，研究团队研究了降低高脂肪饮食诱导的高水平ApoCIII能否改善机体代谢状态。

在这项新研究中，研究人员设计了一项预防和可逆性研究。他们使用了两组8周龄小鼠，一组喂食高脂肪饮食，另一组喂食正常饮食。实验期间，两组小鼠的活动量没有明显差异。

高脂肪饮食组的一些小鼠在10周后开始给予4周ApoCIII反义寡聚核苷酸治疗（ASO）以降低其ApoCIII水平；而其余小鼠从实验开始就给予了ASO治疗，以检查喂食高脂肪饮食的情况下ApoCIII水平升高的情况。由于ApoCIII的缺失是有害的，因此研究人员用ASO治疗旨在降低ApoCIII的水平而不是完全抑制它。

研究人员发现，高脂肪食物组的所有小鼠在实验开始4周后都变得肥胖、胰岛素抵抗并伴随肝脂肪变性；然而，在ASO治疗后，仍在喂食高脂肪饮食的小鼠ApoCIII水平降低，血糖代谢、体重和肝脏形态均恢复正常。

而在一开始就直接用ASO治疗的小鼠，没有发生代谢紊乱，并且它们的身体成分和代谢情况与正常饮食的对照组小鼠相同。

研究人员还发现，喂食高脂肪饮食期间对ApoCIII的干扰激活了脂肪酶，并改善了肝清除率和脂质从循环中的分解代谢。此外，降低ApoCIII水平还可以刺激棕色脂肪（BAT）中脂蛋白脂肪酶的活性，用ASO治疗的小鼠显示出有更高代谢活性的棕色脂肪。