科研 | Nature Communications：艾滋病患者中的粪菌移植：一项安慰剂对照试验

编译：微科盟Dr.何力宏，编辑：微科盟木木夕、江舜尧。

在这项评估HIV患者FMT的对照研究中，我们发现干预是安全的且耐受性良好的，且有两名参与者的慢性便秘得到了改善。与先前使用益生元、益生菌和合生元进行的饮食干预相比，我们发现FMT更可能诱发肠道微生物群的长期变化。虽然干预没有引起任何免疫损伤的信号，但与安慰剂组相比，FMT组受试者中观察到了IFABP（一种独立预测治疗后PWH死亡率的肠道损伤生物标志物）的早期下降。这一发现表明，FMT是一种候选干预措施，可用于评估针对慢性炎症关键根源的研究，慢性炎症是由于急性HIV感染后黏膜免疫系统的完整性受损所致。由于没有检测到代表慢性炎症不同途径的任何其他生物标志物的进一步改善，因此可能发生微生物组与本研究中测量的其他炎症途径没有因果关系，或者，可能需要更剧烈的变化来影响这些炎症结果。

关于通过重复FMT实现的微生物群变化的一些发现值得考虑。首先，大多数关于HIV的研究都发现，HIV感染与α多样性降低有关，这一特征与免疫状态呈负相关。我们检测到FMT组中微生物群的α多样性逐渐显著增加。这种影响似乎一直持续到第一次FMT后的48周，这表明移植供体的微生物群和这种生态水平的长期有益影响。

其次，α多样性分析还表明，供体A对受试者的微生物群的干扰更大。因为所有三个供体都是根据一个共同的微生物群特征选择的，我们试图探索其他因素来解释对供体A的这种更大的影响。这三个供体的微生物群以类杆菌、乳酸菌和粪杆菌为主。与供体B和供体C相比，供体A最显著的特征是瘤胃科的丰度更高。此外，3/5的供体A的受体在第一次FMT前的14周内接受了抗生素治疗，这表明这个因素也可能影响更大的移植。尽管我们知道稳定构型的微生物群（例如，控制的慢性疾病，如治疗的HIV）比不稳定构型的微生物群（例如，艰难梭菌腹泻等急性疾病）表现出更高的复原能力，但对于慢性疾病中微生物群对FMT的复原能力了解甚少。我们的数据也表明最近的抗生素暴露与更大的微生物植入之间存在潜在的联系，通过预处理（例如，非吸收性抗生素）破坏微生物群的稳定性对于这一领域的未来研究将是重要的。

第三，FMT后β多样性的变化。从基线到供体的Unifrac距离分析表明，供体的微生物群在受体上发生了增量植入，没有明显的阈值效应，这表明如果给予额外的FMT，可以实现更强的植入。此外，这种影响仅限于治疗期间，这表明可能需要增加剂量以维持β多样性水平的长期影响。这一观察结果也与今后这方面研究的设计有关。

最后，研究过程中的分类学变化。我们的研究小组先前建立了肠道微生物生态与疾病进展的全身炎症预测因子之间的联系。肠道细菌产生的短链脂肪酸（SCFA）似乎与这种相互作用有关。在众多旨在描述与HIV感染相关的微生物组成特征的研究中，最显著的特征包括两个家族的缺失，这两个家族是SCFA的主要产生者：瘤胃科和漆树科。SCFAs是微生物从膳食纤维中产生的代谢物。除了作为肠道细菌和上皮细胞的局部底物外，SCFAs还具有多种免疫调节功能，其对宿主生理和多种疾病的影响也不断被揭示。丁酸盐对维持肠细胞屏障完整性和粘蛋白生成至关重要，促进对共生细菌的免疫耐受，并通过组蛋白脱乙酰酶抑制诱导人类基因的转录。之前已证明在HIV感染的受试者中会消耗SCFAs。最近，HIV患者中Lachnospiraceae的缺失已被证明与代谢综合征有关。与炎症性肠病的研究结果一致，健康肠道中的主要丁酸生产菌Faecalibacterium prausnitzii在HIV感染者中严重缺乏。因此，我们选择了粪便中粪杆菌属和丁酸盐浓度特别高的供体。使用富含丁酸盐的捐赠者的FMT显著丰富了含有主要丁酸盐生产商的分类群，这一发现支持了这样一种说法，即干预使微生物组群朝着有益的成分特征方向发展。

我们研究的主要优势包括：i）纳入安慰剂组，可以解释FMT组的变化在多大程度上是微生物生态的随机变化，而不是由重复的FMT引起的；ii）随时间推移的重复测量；iii）48周的长期随访时间，这使我们能够理解观察到的变化的时间范围；iv）根据我们认为更适合这种干预的微生物群特征选择捐赠者。我们选择了富含粪便杆菌和丁酸盐的捐赠者，这些都与抗炎作用密切相关。主要的局限性是探索性研究固有的，例如受试者数量较少，研究组之间的基线特征存在一些差异等。同时，我们测量了8个炎症相关生物标志物，发现组间只有1个存在差异，这可能是因为出现了假关联，因为评估的样本量很小，并且没有通过多重比较进行校正。我们的研究不是为了研究抗生素预处理治疗的效果，4名受试者在第一次服用FMT前后服用的抗生素包括在很长时间内服用的不同抗生素。因此，我们关于抗生素治疗对供者在受试者体内的微生物群植入的影响的研究结果必须谨慎解释。重要的是，我们没有评估微生物群的功能水平，我们计划在不久的将来通过宏基因组学和代谢组学指纹图谱进行。

综上所述，从合理选择的捐赠者中重复口服胶囊FMT在抗逆转录病毒治疗的HIV患者中是安全的，并且在微生物群中引入了增量组成变化。干预改善了肠道通透性，该指标可独立预测HIV感染的死亡率。我们的结果表明，使用非侵入性和安全的FMT递送策略操作肠道微生物群是可行的，并鼓励在这一领域的进一步研究。我们的研究支持将这种干预扩大到更大的对照研究，可能使用抗生素预处理治疗，并随着时间的推移增加FMT的总剂量。

HIV严重威胁人类生命健康，其造成的人体免疫缺陷及慢性炎症是继发性致死疾病的主要原因。肠道微生物群与宿主免疫及代谢密切相关，本文首次提出并证明了可通过FMT改善患者肠道微生态从而防治HIV感染这一潜在策略，大大推动了靶向肠道菌群防治HIV的发展。