纳米抗体简介

与传统意义上的由两条重链和两条轻链组成的单体抗体不同，天然小分子抗体是指在自然界中存在的一些奇特的小分子抗体，它们分子量比较小，有的仅由重链组成，有的仅由轻链组成。在骆驼体内发现的仅由重链组成的抗体可以发挥正常的生物学功能，克隆其可变区即获得具有抗原结合能力的纳米抗体(Nanobody)。鲨鱼体内也存在一种由重链同源二聚体组成的非典型抗体IgNAR。另外，在人体内也存在游离的轻链抗体(FLC)，在疾病的发生诊断中具有重要意义。

纳米抗体的发现有一个很有趣的小故事。1989年，比利时布鲁塞尔自由大学的免疫学家Hamers-Casterman就遇到了两个大胆的学生抱怨他们的实验课没意思，因为结果都是预先知道的，是不是可以给他们找些新颖的题目去研究？Hamers想起来他冰箱里还有半升骆驼血，虽然这是特别用来研究昏睡病的，但他觉得可以省出一点给大学生。他对学生说：“为什么我们不看看能否提纯骆驼的抗体呢？”结果让所有人都很疑惑。从血液中提取的抗体形式表明，它不属于所有脊椎动物的标准类型，骆驼产生的是一种完全新型的、更简单的变种抗体。就这样，骆驼抗体就从一个学生的实验迅速演变为哈马斯和同事研究的主要项目。最初，他们假设那些小的蛋白质只是常规抗体的碎片。但是，从肯尼亚空运过来的新鲜骆驼血也含有相同的新型抗体。哈马斯说“这太奇怪了，所以我们花了两年时间来核查我们有没有搞错。”经过继续研究，该小组证实，这种新型抗体不仅存在于单峰驼，也在于其他骆驼科动物——双峰驼、美洲驼、羊驼、骆马和小羊驼，研究结果发表于1993年nature上。

与人类抗体相比，骆驼和人类抗体同源性高达80%。Nanobody核心区域包含4个框架区域(FR1-FR4)以及3个与抗原结合的CDR区域(CDR1-CDR3)。Nanobody在结构方面最显著的特点是第2个框架区(FR2)的4个氨基酸的替代(37、44、45和47)。在传统的抗体中,它们由疏水性氨基酸组成(V37、C44、L45和W47),与轻链相互作用,而Nanobody则由亲水性氨基酸组成(F37、E44、R45和G47)，从而使Nanobody具有较高的亲水性,因而不与轻链相互作用就可以维持结构的稳定性。                         

ALX-0141：ALX-0141为一种三价纳米抗体：2个靶向RANKL的纳米抗体和1个与白蛋白结合的纳米抗体。靶向RANKL的抗体狄诺塞麦已经在骨质疏松适应症取得了成功，ALX-0141目前已经授权亿腾医药开发，新代码为EDP406。

BI1034020：三价纳米抗体，靶向Aβ，小鼠体内试验证实显着降低游离Aβ。但在一期临床研究中第一例病人即发生严重副作用，导致该项目停止开发。

国内纳米抗体药物最近几年发展迅猛，多个企业也涉足该领域，康宁杰瑞是这方面的领先者，目前已经有3个产品获得临床批件，KN035更是全球首个皮下注射的在研项目，正在中美同期进行多个临床试验。

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