【肾世图卷】Atubular Glomerulus vs. Aglomerular Tubule

💊 Atubular Glomerulus已在多种肾脏疾病中报道

💊 Atubular Glomerulus表现为👇

    ◾ 一般较小

    ◾ 开放的毛细血管袢

    ◾ 未见肾小管连接

    ◾ 无功能

💊 如👇图所示，肾小球-肾小管连接与GFR有很强的相关性。如失连接，将促进肾脏疾病的进展

👆图示大鼠孤肾急性缺血性损伤后20周，肾小球滤过率与肾小球-肾小管正常连接的小球比例相关。R2=0.79，P＝0.0002

💊 19世纪30年代，Oliver和Luey通过显微解剖技术，在疾病肾脏中发现了Atubular Glomerulus👇

👆图示患有Bright病患者的肾显微解剖。发现近端小管的两个盲端，形成Atubular Glomerulus和Aglomerular Tubule

💊 19世纪90年代，Marcussen发表了多篇文章，在多个临床疾病和实验模型中强调了Atubular Glomerulus的重要性。其使用连续切片来显示肾小球和肾小管之间的不连续性👇

👆图示肾动脉狭窄患者的肾小球连续切片，未见与近端肾小管连接

💊 然而由于显微解剖或连续切片耗时的缘故，Atubular Glomerulus的形成机制至今仍未被充分认识

💊 如👇表所示，迄今为止，在肾小球疾病，肾小管间质疾病，先天性代谢疾病和中毒性肾病中的患者和动物模型中均描述了肾小球-肾小管失连接的现象

💊 从鲍曼氏囊内的扁平状壁层上皮细胞到形成近端小管的立方上皮细胞的过渡位置，存在明显的物种差异

    👉 兔子：扁平状壁层细胞延伸入初始近端小管

    👉 小鼠：立方体细胞延伸至鲍曼氏囊壁内

    👉 人类：两种细胞的交界正是近端肾小管与肾小球的连接处

💊 鲍曼氏囊内扁平状细胞和立方细胞的比例存在性别差异

    👉 在小鼠中，3周内，雄性和雌性>80％的肾小球主要包含扁平状细胞，然而到了7周，雄性中含有扁平状细胞的比例下降到25％，而雌性则保持在74％

    👉 成年去势的雄性小鼠扁平状细胞比例增高，而使用睾丸激素治疗后则明显降低

    👉 扁平状细胞含有肌动蛋白样细丝和很少量的线粒体，对缺氧损伤比较耐受

    👉 立方上皮细胞增多可能是反映了人类肾小球损伤的表现

球管连接处损伤 ➡ Atubular Glomerulus ➡ 肾单位功能丧失

肾小管异常

💊 近端肾小管易受到各种形式的损伤且保护机制弱

    👉 肾动脉狭窄的患者中，与远端小管相比，更多近端小管萎缩，atubular glomeruli的比例高达52%

    👉 缺氧再恢复氧供后，近端小管细胞与远端小管相比，生存下降，凋亡增多，氧化应激增加👇

👆图示缺氧/恢复氧(H/R)对分离的近端小管(PT)细胞和远端小管(DT)细胞的影响。PT细胞活力下降，肾小管凋亡和ROS生成(CL)增加更明显

    👉 缺血/再灌注损伤后，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL在远端小管中上调，而凋亡蛋白Bax在近端小管中明显上调

肾小球异常

💊 肾小球疾病通过肾小球颈部损伤

    👉IgA肾病患者存在管球连接处狭窄，与Atubular Glomerulus的生成和肾小球周围纤维化的进展相关

    👉 糖尿病中也有Atubular Glomerulus的报道，大量蛋白尿患者球管连接异常明显增加👇

G: 肾小球数 

P:蛋白尿，MA: 微量白蛋白尿，NA: 正常白蛋白尿，C: 对照组

AG: Atubular Glomerulus

    👉 新月体延伸至球管交界处近端小管外部，导致其收缩并形成Atubular Glomerulus

    👉在伴有tip病变的膜性肾病患者(👇图)中，易出现肾小球-肾小管连接异常

肾小球-肾小管连接处异常

💊 肾小球肾小管连接处出现以下表现则易出现失连接

    ①白细胞浸润

    👉 在移植患者和同种移植的狗肾中发现，肾小球和肾小管的连接处存在炎症细胞浸润👇(箭头所指)

    👉 在患有慢性肾移植排斥反应的患者中，18％的肾小球为Atubular

    👉 激素治疗可减少其发生

    ② 肾小球-肾小管连接颈处狭窄纤维化

    👉 该病变的特征是肾小管上皮细胞变薄，发展为肾小球-肾小管分离，继而形成Atubular Glomerulus

左图为正常肾小球袢和正常肾小球-肾小管连接(箭头所指)。连接颈部宽，周围间质中未见胶原。右图为受辐射的猪肾连续切片中，箭头所指处连接颈部变窄，周围间质见大量胶原沉积

    ③ 凋亡

    👉 被动型Heymann肾炎(PHN)大鼠模型中，与正常肾脏(B)相比，病变肾脏(C)小球-小管连接处TUNEL阳性细胞明显增多

    👉 使用ACEI可通过减少凋亡，明显减少Atubular Glomerulus的比例

💊 然而在神奇的大自然中，肾小管具有意想不到的强大功能，有些动物没有肾小球，比如海马👇

💊 根据人类生理学，👇图示肾小球和肾小管不同的功能

💊 在aglomerular的肾脏中，肾小管可行使大部分的功能

💊 1930年，EK Marshall发现没有肾小球和肾小球的鱼相比，具有相似的尿流量，尿电解质和废物成分👇

💊 Homer Smith推测，随着早期鱼类从海水迁移到淡水，肾小球得以进化，这是因为过滤有助于排泄从淡水环境中吸收的大量水

👆图示肾小球高过滤压力增加了排泄能力，肾小球成为小管的主要血液供应，使门静脉系统变得多余。肾小管依靠肾小球血流进行灌注

💊 然而随着鱼类返回海水中，因为不再需要排泄多余的水，包括海马在内的少数鱼类的肾小球开始萎缩，在这些物种中完全消失

💊 这些原脊椎动物只有肾小管的静脉血供应，从而限制了水的排泄速度👇

👆图示海马的aglomerular肾

A 黑线表示横断面，该横断面描绘了B中的肾脏结构

B 血液从尾静脉流向大的肾内静脉，通过肾门系统灌注每个管状节段

C 尿液是从门静脉系统分泌的溶质和离子扩散至肾小管内而形成，肾小管中的液体则被排空到输尿管

💊 aglomerular肾是一天然的敲除模型，从而让科学家分别研究肾小管分泌和肾小球滤过功能

    👉 通过对aglomerular鱼类的研究，人们知道了肾小管不会主动分泌碳水化合物，因而使用碳水化合物-菊粉来测量GFR  

💊 在肾脏疾病中，小球-小管失连接可能是对肾损伤的适应，但其最终导致肾功能不全的进展

💊 由于方法学的限制，目前其潜在的机制仍不明确

💊 开发新的方法来研究小球-小管失连接的潜在机制，从而引入新疗法阻止这一进程的发展

Ref

1 J Am Soc Nephrol. 2008 Feb;19(2):197-206

2 Lab Invest 66 : 265 –284, 1992

3 J Pathol. 1988 Dec;156(4):311-8

4 J Lab Clin Med. 1997 May;129(5):567-73

5 Am J Pathol. 2001 Nov;159(5):1743-50

6 JASN May 2001, 12 (5) 973-982

7 JASN April 2006, 17 (4 suppl 2) S53-S60

8 J Pathol. 1986 Sep;150(1):13-20

9 https://twitter.com/Dilushiwijay/status

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by 肾世风云 · 钟钟