淋巴瘤诊断基本思路及免疫组化标记抗体选择（上）

只有遵循淋巴组织增生性病变病理诊断路径，方能做出客观、准确的诊断。淋巴组织增生性病变病理诊断的基本步骤总结为「五步曲」：

• 第一步：临床信息的了解；

• 第二步：低低倍/低倍评价组织学结构（淋巴组织增生的模式）；

• 第三步：高倍判断细胞形态；

• 第四步：生长方式的观察（寻找侵犯的证据）；

• 第五步：辅助手段的应用，包括免疫组织化学染色、原位杂交及分子检测。

准确把握HE形态特征，有效选择免疫组化抗体「panel」是其中关键的一步。那么如何根据HE形态判断病变的可能诊断和鉴别诊断？

淋巴组织增生的模式主要包括四种类型：滤泡性/结节状增生、弥漫性增生、窦性增生和混合性增生。后两种增生模式大都为良性病变，但ALK阳性的大B细胞淋巴瘤和少数的间变性大细胞淋巴瘤可呈窦性浸润，前两种增生模式的病变既可能是肿瘤性也可能是非肿瘤性。

滤泡性/结节状增生的淋巴组织病变如何诊断？主要从淋巴滤泡/滤泡样结构的量、质、生长方式三方面评价。「量」指淋巴滤泡数量的多少，量多不一定是肿瘤，关键看「质」的改变。「质」是指淋巴滤泡「社会性」是否存在。一个淋巴滤泡的转化阶段大致历经四期：母细胞期、「星空」期、极性期和消退期，若不同转化阶段的淋巴滤泡共存，提示为多克隆（淋巴滤泡的「社会性」存在），为非肿瘤性病变。若淋巴滤泡处于同一转化阶段（注意此处所说的「转化阶段」并不能对应到淋巴滤泡正常转化阶段的任何一个阶段，可以理解为是一个「新生的异常阶段」），提示为单克隆（「社会性」不存在），考虑肿瘤性病变。

弥漫性增生淋巴组织病变如何诊断？关键是判断是否为淋巴结正常副皮质区。淋巴结副皮质区是指皮质区与髓质区之间密集的淋巴细胞带。正常副皮质区成分包括成熟的T小淋巴细胞、散在的免疫母细胞、交指状树突细胞、组织细胞和规则的高内皮静脉。从HE形态上主要抓住其以下特点：密集、深染的小淋巴细胞+形态规则的高内皮静脉+「星空」点缀（组织细胞），亦称为副皮质区的「和谐现象」。其中规则的高内皮静脉是副皮质区定位的「标志」，因为淋巴结内有高内皮静脉的区域只有副皮质区。一个弥漫性增生的淋巴组织病变，若低倍下观察到染色变「淡」，提示其细胞成分异常，再高倍镜下判断细胞类型与形态。高倍下淋巴细胞形态的判断又主要抓两点：

1. 淋巴细胞的成熟谱系：淋巴细胞起自骨髓的多潜能造血干细胞，发育成最终结构和功能均成熟的淋巴细胞要历经多个转化阶段，并非每个阶段的淋巴细胞在HE形态都能识别，但其中成熟小淋巴细胞、免疫母细胞和浆细胞这三个阶段的细胞形态可辨认。若一个淋巴组织增生性病变中增生细胞基本由这三类细胞构成，即其发育成熟谱系存在（可理解为多克隆），且无其他异常成分，则绝大多数是反应性病变（多向分化的边缘区淋巴瘤除外）；

2. 淋巴细胞的异型性：淋巴细胞的异型性从以下五方面评价：细胞大且怪异、核形态不规则、核染色质改变、胞浆量和染色改变、中等大小淋巴细胞数量增多。除判断细胞形态外，还需观察间质中血管是否为规则的高内皮静脉，若血管形态发生改变，亦提示可能不是正常的副皮质区。结合以上对细胞形态和血管的评价，即可初步判断一个弥漫性增生的淋巴组织病变是肿瘤性病变还是非肿瘤性病变。

通过以上形态分析若考虑为淋巴瘤，再进一步判断是霍奇金淋巴瘤还是非霍奇金淋巴瘤，后者再结合细胞形态和间质中血管的类型区分是成熟B细胞淋巴瘤还是外周T细胞淋巴瘤。一般来说，成熟B细胞淋巴瘤瘤细胞胞浆少（但浆样分化、单核样B细胞分化时有一定量胞浆），核型较规则，核膜清楚，染色质相对粗，核仁相对明显，间质血管主要为薄壁的滋养性毛细血管，小淋巴细胞、浆细胞和组织细胞构成的炎性细胞背景轻。非霍奇金成熟B细胞淋巴瘤进一步根据细胞大小（小于两个正常成熟小淋巴细胞直径者为小细胞，等于两个正常成熟小淋巴细胞直径者为中等大小细胞，大于两个正常成熟淋巴细胞直径者为大细胞）判断是小B细胞淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤还是以中等大小细胞为主的淋巴瘤（如Burkitt淋巴瘤、伴有11q异常的Burkitt样淋巴瘤以及高级别B细胞淋巴瘤）。而外周T细胞淋巴瘤瘤细胞胞浆相对丰富，核型不规则，核膜不清楚，染色质相对细腻，核仁不明显，间质血管常为不规则分支/拉长的高内皮静脉，炎细胞背景较重。

此外，具有母细胞形态的肿瘤在HE形态上亦可初步识别，包括淋巴母细胞淋巴瘤/急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤-母细胞变型、部分高级别B细胞淋巴瘤、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤和髓系肉瘤/急性髓系白血病。其普遍的形态特点为瘤细胞小-中等大小，少数也可以出现大细胞，染色质分布均匀（呈胡椒/盐样或粉尘样），核仁不明显，胞浆少，核分裂象易见。

说明：「淋巴组织增生性病变病理诊断路径」为上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科/上海交通大学医学院病理学系淋巴造血系统病理亚专科组总结的宝贵且实用的经验，在此与病理同仁们交流，欢迎借鉴。

参考书籍、指南和文献：

[1] Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. World Health Organization classification of tumor haematopoietic and lymphoid tissue[M]. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2017.

[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南(2020版)。

[3]《淋巴瘤病理诊断规范》项目组编写，淋巴组织肿瘤病理诊断规范识，《中华病理学杂志》2019 年5月第 48 卷第5期。

[4] Vega F, Medeiros LJ.A suggested immunohistochemical algorithm for the classification of T-cell lymphomas involving lymph nodes.Hum Pathol. 2020 ;102:104-116.