【Eur Rev Med Pharmacol Sci.​】接受丙泊酚麻醉认知功能障碍可能与海马体中Tau蛋白的超磷酸化有关

Zheng HB, Fu YT, Wang G, Sun LH, Fan YY, Yang TW. Hyperphosphorylation of protein Tau in hippocampus may cause cognitive dysfunction of propofol-anesthetized rats. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018 Jun;22(11):3577-3585. doi: 10.26355/eurrev_201806_15184. PMID: 29917212.

术后认知功能障碍（POCD）¹，通常指麻醉手术术后几周或几个月内出现的认知功能下降。多数病人可以在术后三个月内自行恢复。然而仍有一部分病人会面对长期，甚至永久的认知功能受损状况。目前认为手术类型、麻醉方法、用药种类、低氧血症、低血压、年龄及教育水平均会影响术后认知功能障碍的发生，但麻醉方法与其发生的关系目前仍有争议。有文章认为，相比于全麻，椎管内麻醉并不能降低术后认知功能障碍的发生率。也有大量文章认为全麻是影响术后认知功能的一项明确因素。

1：POCD现称PND。

Tau蛋白是中枢神经细胞内的一种高度亲水的微管相关蛋白，主要与微管蛋白聚合形成微管，从而维持神经细胞骨架的完整性和实现轴突物质的运输。当Tau蛋白出现异常磷酸化、糖基化、泛素化时，会失去其对微管的稳定作用，同时会使神经纤维失去正常的生物学功能。Tau蛋白异常磷酸化导致的神经原纤维缠结是阿尔茨海默病的一项主要发病原因。有研究表明，全身麻醉可引起海马体中Tau蛋白异常磷酸化，且与中枢神经系统退行性变化密切相关，这表明全身麻醉引起的Tau蛋白异常磷酸化是POCD的主要原因之一。Nykanen等人也认为GABA_A受体的激活可能会介导细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）的激活，以及减少Tau蛋白与蛋白磷酸酶- 2（PP2A）的结合，从而影响Tau蛋白磷酸化的程度。然而目前尚不清楚GABA_A受体激活后导致Tau蛋白高水平磷酸化是否能被其拮抗剂或反向激动剂所减轻或逆转。

本研究通过使用丙泊酚麻醉大鼠，观察其海马体中磷酸化的Tau蛋白（p-Tau）及总Tau蛋白（Tau-5）的表达水平，从而明确丙泊酚介导的Tau蛋白超磷酸化对其认知功能的影响。

方法：

将30只重约180-220g的2个月大的大鼠随机分至生理盐水组（C group）；泵注丙泊酚1h组（P1 group）；泵注丙泊酚24h组（P24 group）。在给药前1小时及给药后24h通过水迷宫实验测试大鼠认知功能。之后将大鼠安乐死，分别进行Western blot和RT-PCR检测海马体中GSK-3β、总Tau、磷酸化Tau（p-Tau）、cyclin D1、p27kip1及c-caspase 3表达水平。

结果：

相对于C组，P1组和P24组的潜伏期更长，目标象限停留时间更短(P < 0.05)，但P1组与P24组之间无显著差异(P > 0.05)。免疫组化提示，相较于C组, P1组和P24组海马体中p-Tau表达更高，具有统计学意义(P <0.05)。Western blot和RT-PCR结果提示P1组与P24组的GSK-3β、p-Tau、cyclin D1和c-caspase 3的表达水平上调(P < 0.05)。

结论：

丙泊酚介导的大鼠认知功能障碍可能与Tau蛋白的超磷酸化有关，导致神经细胞再次进入细胞周期，从而造成细胞凋亡。

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