成人低级别胶质瘤的手术、放疗、化疗及预后深度解析

成人低级别胶质瘤(low-grade glioma, LGG)可分为几种不同类型，包括毛细胞型星形细胞瘤、胚胎发育异常型神经上皮肿瘤(DNET)、多形性黄色星形细胞瘤(PXA)、神经细胞瘤和神经节细胞胶质瘤等。这些差异与肿瘤生物学行为的重要差异相关联，故对患者的治疗有重要意义。

成人弥漫性LGG的自然病程迁延，但不可治愈，大多数患者会因为肿瘤向高级别转化和疾病愈加难以治疗而最终死于该病。对于这类肿瘤患者，治疗目标包括延长总生存期和无进展生存期，并尽量减少与肿瘤及其治疗相关的并发症。这就要求在疾病的不同阶段，由神经外科、神经肿瘤科和放射肿瘤科进行多学科协作。

总结与推荐

1.   低级别胶质瘤(LGG)是少见的中枢神经系统原发肿瘤，通常病程进展不活跃，但最终会导致绝大多数患者死亡。手术、放疗(RT)和化疗在特定情况下均有用，但目前关于患者的最佳治疗仍有很多不确定性。

2.   对于肿块较大或有广泛神经系统症状的患者，通常需立即实施手术，目的是建立诊断，并减瘤以缓解症状。(参见下文‘外科手术’)

3.   如果患者的症状短暂，肿瘤较小，且未对邻近结构造成占位效应，建议早期手术切除(Grade2C)。但对于这些患者，也可选择密切观察。当有证据显示肿瘤生长加速或向高级别胶质瘤转化、难治性癫痫发作或进行性神经功能缺损时，随后需要进行手术切除。(参见下文‘手术切除的时机’)

4.   对于适合切除的肿瘤，我们建议最大程度安全切除，而不是部分切除或活检(Grade 2C)。在缺少随机试验的情况下，有观察性研究表明，与范围更小的切除相比，完全切除弥漫性LGG可改善生存情况，尤其是异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型弥漫性星形细胞瘤。(参见下文‘切除范围’)

5.   仅行外科手术并不能治愈LGG患者，所有患者最终均需额外的治疗(即，放疗和化疗)。然而，尚不确定进行额外治疗的最佳时机。当判断患者是否立即行术后治疗时，需考虑的因素包括是否存在肿瘤相关的症状，以及临床和分子预后因素。很重要的是，单个预后因素是相对的(包括≥40岁的年龄临界值)且存在生物连续性。(参见下文‘一般方法’)

6.   对于大多数年龄较轻(≤40-45岁)且接受了全切或近全切的IDH突变型LGG患者，我们建议术后先观察(Grade2C)。如果患者不能接受观察期间病情进展的不确定性，则术后立即治疗也是合理的选择，即使这种方法会在短期带来更多毒性。(参见下文‘观察’和‘放疗时机’)

7.   对于大多数有显著残余疾病或有早期进展的多种其他危险因素的IDH突变型LGG患者，术后立即治疗是恰当的做法。(参见下文‘放疗’和‘辅助化疗’)

8.   对于分子表型类似于胶质母细胞瘤的IDH野生型弥漫性低级别星形细胞瘤患者，不论手术切除范围如何或是否有其他预后因素，我们都建议术后放化治疗(Grade2C)。在没有高危基因分型因素的情况下，我们的决策方法参照IDH突变型LGG。(参见下文‘IDH野生型肿瘤’)

9.   就辅助化疗选择替莫唑胺还是PCV方案(丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱)而言，包括本专题作者在内的专家都尚未达成共识，故治疗选择应根据具体情况具体分析。由于一项针对LGG患者的随机试验已证实PCV方案可改善患者生存情况，所以一些专家偏好使用此方案，尤其是用于少突胶质细胞肿瘤；其他专家则更偏好于使用替莫唑胺，因为该药更容易给药，耐受更好，且一项针对Ⅲ级、1p/19q非联合缺失的间变性胶质瘤患者的随机试验表明了其效果。(参见下文‘辅助化疗’)

10.  对于初始治疗后复发的患者，手术、放疗和化疗均有作用，并且应用这些方法时应根据肿瘤的复发部位和范围与患者的既往治疗史个体化考量。(参见下文‘疾病复发’)

11.  相比于弥漫性星形细胞瘤，毛细胞型星形细胞瘤的预后更好，手术切除用于诊断和初始治疗，全切可达到治愈效果。放疗通常仅用于肿瘤不可切除或病情进展的有症状患者的后续治疗。(参见下文‘毛细胞型星形细胞瘤’) 

外科手术

对于诊断怀疑为LGG的患者，手术可以获取组织，以进行病理诊断和分子检测。此外，手术干预还有治疗作用。手术切除的时机— 对于肿块较大或有广泛神经系统症状的患者，通常需立即实施手术，目的是建立诊断，并减瘤以缓解症状。

 对于肿瘤较小且症状轻微的患者，选择早期手术或者延期手术有争议，相关数据仅限于观察性研究。对于疑似LGG的所有患者，我们通常倾向于在诊断时进行最大程度安全切除；其依据是，有文献回顾发现这种方法有改善生存的趋势。此外，由于神经影像学检查不能确定肿瘤的分级或组织学特点，所以早期手术能帮助临床医生做出确定性的组织病理学和分子诊断，从而为治疗选择、治疗的紧迫性和患者预后提供依据。 对于无症状或症状轻微(仅有癫痫发作)、肿瘤较小且经过谨慎挑选的患者，其他专家提倡一种更为保守的替代方法。采用这种方法时，临床医生会推迟积极手术和其他治疗方法，直至有放射影像学证据提示肿瘤生长、出现难治性癫痫发作、进行性神经功能缺损或有放射学证据表明LGG转化为高级别胶质瘤。然而，在病情出现进展时，一部分患者可能已不再适合手术。 关于这些方法的数据来自于观察性研究，包括一项回顾性队列研究；该研究在挪威两所相邻的区域性转诊中心进行，尝试将早期手术与延迟手术进行比较。这项人群研究纳入了153例诊断怀疑为LGG的患者，其中一所中心偏好于采用早期最大程度安全切除(86%的患者接受了切除)，另一所中心则偏好于采用诊断性活检和观察等待(71%的患者接受了活检和观察等待，最终有55%的患者接受了切除)。与倾向于活检和观察等待的中心相比，在偏好于早期最大程度安全切除的中心接受治疗的患者生存更好(5年生存率72%vs 59%；中位总生存期14.4年 vs 5.8年)，但该获益可能反映了该人群中手术切除率较高(86% vs 55%)，而非手术切除时机。在长期随访期间和对肿瘤分子特征进行校正之后，总生存改善仍持续存在；70%的患者为异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase, IDH)突变型肿瘤。 值得注意的是，在这两组患者队列中均有约40%的患者除癫痫发作外还有头痛和/或神经功能障碍等主诉症状，并且两组患者的中位年龄均为45岁。许多专家认为这些临床特征是高危因素，故而不适合采用观察等待方法，提示这组患者并非典型的LGG患者。 

切除范围 — 对于肿瘤适合切除的患者，虽然尚无随机试验评估手术切除的范围，但观察性研究支持更广泛地切除，而不是部分切除或仅活检。 现有最佳回顾性研究通过MRI定量评估了术前和术后的肿瘤体积，并通过多变量分析对混杂因素进行校正。在这些研究中，初次手术肿瘤切除程度是无进展生存期和总生存期的独立预测因素。根据当代WHO标准对分子学定义的LGG亚组进行分析时，广泛切除对所有LGG分子亚型都有益处，但对IDH突变型Ⅱ级星形细胞瘤的相关性显得最大。对于这些肿瘤，与完全切除相比，术后MRI查见的残余病变即使非常有限(如≤5cm3)也可能对总体生存产生负面影响。 然而，由于这些某些肿瘤呈弥漫性浸润，全切(gross total resection)通常是不现实的，因为这样会有严重神经系统后遗症的高风险；这些患者可能需要采用辅助放疗(radiationtherapy, RT)和化疗的联合疗法。

术后治疗

一般方法 — 仅行外科手术无法治愈LGG患者，所有患者最终都需要接受额外治疗(即放疗和化疗)。然而，额外治疗的最佳时机尚不确定，故临床医生在决定术后立即治疗还是延迟治疗时，应根据患者的具体情况来判断。

现有数据(包括一项将早期放疗与延迟放疗进行了对比的随机试验的结果)提示，术后早期治疗可延长无进展生存期，但并不改善总生存期，而疾病控制方面的获益可被治疗的副作用所抵消，并且其中部分副作用仍未得到充分研究。

在判断LGG患者是否需立即接受术后治疗时，需考虑的因素包括：是否存在肿瘤相关的症状；是否有提示结局更差的危险因素，包括年龄≥40岁、术前肿瘤体积较大(如≥5cm)、不完全切除、组织学类型为星形细胞、MIB-1指数升高(>3%)、无IDH突变和无1p/19q联合缺失。

然而，单个危险因素是相对的(包括年龄≥40岁的临界值)，并且存在生物连续性，认识到这点非常重要。此外，目前没有达成一致认同的低风险与高风险定义，不同试验中有关风险的定义也各不相同。

考虑到这些因素，我们对术后是立即治疗还是延迟治疗的建议如下：

1.对于IDH突变型LGG患者：对于大多数年龄较轻(如≤40岁)且接受了全切或近全切的患者，我们建议术后先观察。预计这些患者最终都将复发，在疾病进展时均需接受额外治疗。如果患者不能接受观察期间病情进展的不确定性，则术后立即治疗也是合理的选择，即使这种方法会在短期带来更多毒性。

2.对于大多数有明显肿瘤残余的患者或有早期进展的多种其他危险因素的患者，术后立即治疗是恰当的做法。

3.对于分子表型类似于胶质母细胞瘤的IDH野生型弥漫性低级别星形细胞瘤患者，无论手术切除的范围如何或是否有其他预后因素，我们都建议术后立即治疗。在没有高危基因分型因素的情况下，我们的决策方法参照IDH突变型LGG。

如果决定要让患者接受额外的术后治疗，美国肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy OncologyGroup, RTOG)9802试验的长期随访结果和针对Ⅲ级肿瘤的试验间接数据提示，与仅放疗相比，放疗联合化疗[替莫唑胺，或丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱(procarbazine,lomustine, and vincristine, PCV)方案]可改善患者生存；并且，放疗联合化疗也是目前我们和其他专家的推荐方法。目前仍不清楚辅助化疗对某些亚组患者的益处是否比对其他患者更大，并且目前研究者们尚未展示RTOG9802试验的组织学和分子亚组分析结果(就算展示，也可能会受限于患者数较少和信息缺失)。

IDH突变型肿瘤 — 根据WHO中枢神经系统肿瘤分类2016年修订版，星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤的分类依据是IDH突变状态结合数种其他关键的分子遗传学改变，而非严格根据组织病理学特征。此后，对于特征完全阐明的肿瘤，就不再有少突星形细胞瘤这种诊断，而只剩下2种主要肿瘤类型：弥漫性星形细胞瘤，IDH突变，WHOⅡ级；少突胶质细胞瘤，IDH突变，1p/19q联合缺失，WHOⅡ级。

图示：IDH突变星形细胞瘤和少突胶质瘤的基因组改变和肿瘤微环境，图自网络

观察 — 对于较年轻的IDH突变型LGG患者，如果已接受了全切或近全切，在初始手术后可采取“观察等待”法，尤其是分子分析显示肿瘤有1p/19q联合缺失时。与没有1p/19q联合缺失的低级别肿瘤相比，这些肿瘤的年生长速度较慢。

一项前瞻性病例系列研究纳入了111例患者，医生根据手术评估结果认为实现了肿瘤的全切；研究结果显示，2年和5年总生存率分别为99%和93%。然而，仅有48%的患者在5年时仍无进展。与预后较差相关的因素包括：肿瘤较大(≥4cm)；组织学为星形细胞瘤或少突星形细胞瘤，而非少突胶质细胞瘤；MRI显示残余病灶≥1cm。

预计这些患者最终都将复发，并且在疾病进展时需接受额外治疗。积极监测常包括MRI增强扫描，频率为术后最初1-2年中每3-4个月1次，之后1年中每6个月1次，此后只要没有肿瘤复发的证据，就每年1次。如果患者不能接受观察期间病情发展的不确定性，则术后立即治疗也是合理的选择，即使这种方法会在短期带来更多毒性。

放疗 — 放疗是LGG患者治疗方案的标准组成部分，但其最佳时机仍不确定。与延迟放疗相比，早期放疗能改善症状并延长无进展生存期，但不能延长总生存期。诊断放射学和放射肿瘤学的技术进步已显著改善了适形放疗的规划和实施。

放疗用于LGG患者的最佳时机和放疗剂量仍有争议，辅助化疗的作用也是如此。下文总结的几项随机协作组试验评估了这些因素对结局的影响。

放疗时机 — 对于LGG患者，术后立即放疗可改善无进展生存期，但不能改善总生存期。如果患者病情快速进展的可能性较高，或是肿瘤相关症状持续存在，则手术恢复后立即放疗可能会获得最大益处。不同试验对高风险特征的定义各有不同，但包括年龄≥40岁、术前肿瘤较大(如≥5cm)、不完全切除、组织学类型为星形细胞、MIB-1指数升高(>3%)、无1p/19q联合缺失和无IDH突变。

欧洲癌症研究和治疗组织(European Organization for Research and Treatmentof Cancer, EORTC)22845试验将311例LGG患者随机分配至初始活检或切除后立即接受放疗(总剂量54Gy，6周)，或直到进展时才予以治疗。在中位随访将近8年时，与术后不立即予以放疗相比，术后立即放疗显著延长了无进展生存期(中位值5.4年vs 3.7年)，但并未影响总生存期(7.4年 vs 7.2年)。在无治疗组中，大多数(65%)患者在病情进展时接受了放疗。

缺乏生存获益提示，放疗可延缓LGG进展，但不能阻止其转化为高级别胶质瘤，而在放射影像学发现进展时给予放疗同样有效。虽然试验并未详细评估生活质量，但观察到接受术后放疗的患者中癫痫发作得到更好的控制。术后立即予以辅助放疗缺乏生存益处，这就证明了将放疗推迟至病情进展时(从而推迟或避免放射相关的潜在毒性)是合理的做法。

剂量和方案 — 在治疗LGG患者时，如果决定采用放疗，则50-54Gy的剂量可让有效性和毒性处在合理的平衡状态。

●EORTC 22844试验将379例脑LGG患者随机分配至手术或活检后接受33次、共59.4Gy的放疗，或接受25次、共45Gy的放疗，之后这些患者的随访中位期为74个月。在最短随访50个月时，两组患者的结局并无显著差异；高剂量组和低剂量组分别有59%和58%的患者存活，且分别有50%和47%的患者病情无进展。

●一项北美多中心试验将203例幕上LGG患者随机分配至64.8Gy或50.4Gy放疗组。高剂量放疗并未改善生存率(高剂量组与低剂量组2年生存率分别为85%vs 94%，5年生存率分别为64% vs 72%)。另外，在高剂量放疗组中，重度放射性坏死的发生率更高(5.0% vs 2.5%)。

人们已评估了其他放疗方法用于切除不完全的病灶，包括超分割放疗、质子放疗和分次立体定向放疗。

副作用 — 虽然患者对放疗的耐受性相对较好，但仍可发生一系列短期和长期毒性：

 ●常见的急性毒性包括脱发、乏力和食欲不振。在某些情况下，放疗期间的脑水肿加重可引起头痛，加重现有或之前的神经系统症状，如癫痫发作或无力。

●某些潜在的晚期效应具有治疗部位特异性。例如，照射野包括耳蜗时患者可发生听力损失，照射野包括下丘脑和/或垂体时则可引起垂体功能减退。

●疾病及治疗均可能导致进行性迟发性神经认知功能障碍。然而，临床上并非总能清楚知道，任何观察到的障碍是否由放疗所致，或者肿瘤本身和抗癫痫药物治疗是否也有推波助澜的作用。

●有形成继发性肿瘤的低风险，如脑膜瘤，少见情况下有新发恶性胶质瘤的低风险。

辅助化疗 — 根据RTOG 9802试验(将在下文讨论)的长期随访数据，被选为术后立即接受治疗的患者应接受放疗和化疗两种治疗。

RTOG 9802试验中，251例幕上LGG患者被随机分配至接受术后放疗联合或不联合6个周期的辅助PCV化疗。符合条件的患者是接受了次全切除或活检的18-39岁患者，或者是接受了任何程度切除且年龄≥40岁的患者。两组的放疗均为30次、总剂量54Gy，化疗为6个周期的PCV方案。在患者群体中，弥漫性星形细胞瘤占26%，少突胶质细胞瘤占42%，混合性星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤占32%。

试验的主要终点为总生存。首次发表时，对存活患者的中位随访时间为5.9年，结果显示放疗加化疗组有生存率更高的趋势(5年总生存率72%vs 63%；HR 0.72，95%CI 0.47-1.10)。在该试验的一份数据更新中，中位随访时间为11.9年；数据表明，这种生存差异具有统计学意义，与仅接受放疗的患者相比，放疗后予以PCV让患者获得了生存优势(中位总生存期13.3年vs 7.8年；HR 0.59，P=0.03)。在接受了PCV的患者中，中位无进展生存期也延长(10.4年 vs 4.0年，P=0.002)。在只接受放疗的患者中，3级和4级血液学毒性的发生率为8%和3%，而在接受放疗联用PCV的患者中则为51%和15%；无治疗相关死亡，也无继发性白血病病例。

对于所有组织学亚型，PCV均可带来生存益处，但与星形细胞瘤患者相比(n=46；HR 0.73，95%CI0.40-1.34)，少突胶质细胞瘤患者(n=101；HR 0.43，95%CI 0.23-0.82)和少突星形细胞瘤患者(n=77；HR 0.56，95%CI0.32-1.0)中这种效应更强；然而，每个亚组的患者数都较少，从而无法得出确切结论。

对RTOG 9802试验的事后分子分析受限于试验的患者数较少和数据不完整。与组织学亚组的分析相似，目前也不清楚PCV的益处是否限于特定分子亚组的LGG患者。RTOG9802试验根据年龄、成像是否显示强化病变及组织学(星形细胞为主还是少突胶质细胞为主)进行分层，而未根据1p/19q状态分层。在间变性胶质瘤患者中进行的类似随机试验(即，放疗联合或不联合辅助PCV)发现，从PCV获得生存优势的患者主要是存在1p/19q联合缺失的少突胶质细胞肿瘤患者，其他肿瘤患者也可能从PCV获得生存优势，如1p/19q非联合缺失但有O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化或有IDH1突变的肿瘤。

目前也不清楚替莫唑胺是否与PCV同样有效，并且没有临床试验在此患者人群中对这两种方案进行头对头比较。正如下文所讨论，虽然两种方案对LGG均有活性，但仅有PCV在一项针对LGG患者的随机试验中被证明可改善生存。由于替莫唑胺易于给药、患者的耐受性更好并且在一些地区的供应更稳定，故相比于PCV方案，一般更倾向使用替莫唑胺。此外，CATNON研究纳入了1p/19q非联合缺失的间变性胶质瘤患者，该研究的期中分析发现，与仅放疗相比，12个周期的辅助替莫唑胺治疗改善了生存率(HR0.65，95%CI 0.45-0.93；5年总生存率56% vs 44%)。将该结论推广至1p/19q完整的Ⅱ级肿瘤似乎符合逻辑。

关于替莫唑胺放化疗用于高风险LGG患者的安全性和有效性，现有的最佳数据来自RTOG开展的一项Ⅱ期多中心研究；该研究纳入了129例有3种或以上危险因素(年龄≥40岁、组织学为星形细胞瘤、双侧半球均有肿瘤、术前肿瘤直径>6cm、术前神经系统功能状态>1)的LGG患者，这些患者同时接受了放疗(30次，总剂量54Gy)和每日替莫唑胺治疗，随后又接受了每月1次的替莫唑胺治疗。随访中位时间4.1年时，3年无进展生存率和总生存率分别为59%和73%。3级或4级不良反应的发生率分别为43%和10%，大多数为血液系统不良反应。在已有的随访期内，试验未报道放射性坏死或继发恶性肿瘤病例。研究未提供神经认知和生活质量的结局。

化疗联合延迟放疗 — 对于有1p/19q联合缺失的少突胶质细胞瘤患者，如果患者需接受术后治疗，则可考虑术后化疗联合延迟放疗，但与早期放疗联合或不联合化疗相比，这种方法的长期结局数据更为有限。该疗法的部分原理是，尽可能长时间地避免放疗的潜在短期和长期毒性。对于肿瘤较大故而照射野也较大的患者，放疗的毒性可能是尤其需要关注的问题。

相较于其他类型的LGG，有1p/19q联合缺失的少突胶质细胞肿瘤对化疗明显更敏感。人们最初是在放疗后复发或进展的患者中证实了少突胶质细胞瘤对PCV方案的化学敏感性。由于这些观察结果，人们将PCV方案作为联合疗法的一部分用于这些患者的初始治疗进行了评估(例如，上文讨论的RTOG9802试验)，人们也将PCV方案用于治疗复发性疾病。随后的研究显示替莫唑胺也非常有效。

有关单一方法治疗LGG的最有力数据来自EORTC 22033-26033试验；该试验纳入了477例高风险LGG患者(定义为年龄>40岁、进展性疾病、肿瘤>5cm、肿瘤跨过中线或神经系统症状)，将其随机分配至术后接受12个周期强化剂量的替莫唑胺(一日75mg/m2，连用21日，28日为一周期)，或接受放疗(50.4Gy)。试验纳入了所有的弥漫性胶质瘤组织学亚型，并通过1p状态对患者分层。中位随访时间4年时，观察到了下列结果：

●就总体人群而言，接受替莫唑胺与接受放疗的患者之间中位无进展生存期并无差异(39个月 vs 46个月；HR 1.16，95%CI0.9-1.5)。中位总生存期尚未达到。

●在IDH突变且1p/19q非联合缺失的肿瘤患者亚组中，被随机分配至接受放疗的患者无进展生存期更长(55个月 vs 36个月)。相比之下，在1p/19q联合缺失肿瘤患者中，接受放疗的患者与接受替莫唑胺的患者无进展生存期相似(62个月vs 55个月)，IDH野生型肿瘤患者中亦是如此(19个月 vs 24个月)。

但是，值得注意的是，即使1p/19q联合缺失肿瘤患者的中位无进展生存期为55个月，也远远不如RTOG 9802研究中放疗加PCV方案所达到的无进展生存期(约10年)。到目前为止，针对弥漫性Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤的研究已发现，放疗联合化疗带来的结局优于仅放疗；而将化疗与放疗相比较的试验则发现，单用这两种方法带来的结局至多相同。

此外，目前尚不清楚放疗联合将化疗延迟至复发时(EORTC 22033-26033试验即采取了这种方法)是否可带来与放疗联合辅助化疗相同的生存益处，仍需有关总体生存和其他终点(例如，认知功能和生活质量)的长期随访数据。

上文讨论的随机试验中关于认知功能终点的数据较为有限。在EORTC 22033-26033试验中，未观察到两组间健康相关生活质量的差异有临床意义。在RTOG9802试验中，两组患者的简易智力状态检查量表(Mini Mental Status Exam, MMSE)评分随时间推移显著改善，而在放疗基础上加用PCV方案并不会增加MMSE评分降低的患者比例。

临床医生可能要考虑的另一问题是，越来越多的报道提到，替莫唑胺可在复发胶质瘤中诱发突变，并可使得肿瘤丢失初次手术时存在的基因分型。然而，放疗后的肿瘤诱变也有报道，尚不清楚这类基因分型的改变是否会对患者生存造成影响。

IDH野生型肿瘤 — 在所有的LGG中，IDH1或IDH2基因无突变的LGG占比相对较低，并且这类肿瘤的预后显著不如IDH突变型肿瘤。很重要的一点是，临床医生应通过IDH基因测序来证实LGG的IDH野生型状态，而不是依赖于针对IDH1R132H(最常见的IDH突变)的免疫组织化学检测结果为阴性。55岁以下的患者携带非经典IDH1或IDH2基因突变的可能性更高，故测序就尤为重要。

IDH野生型LGG并不是单一类型，并且某些分子改变比传统的组织学特点更具预后价值。尤其是，在IDH野生型LGG中发现端粒酶逆转录酶(telomerasereverse transcriptase, TERT)启动子突变合并或不合并7号染色体多体性、10q丢失(胶质母细胞瘤样的标签)以及H3F3A突变时均与预后较差相关。因此，当条件允许时，应检测IDH野生型肿瘤是否有这些改变。

尚无随机试验来指导如何治疗IDH野生型LGG患者，并且针对LGG的历史研究中这些肿瘤病例也很少，包括上文总结的RTOG9802试验。因此，临床医生应根据患者的具体情况来做出治疗决策。

对于分子改变类似于胶质母细胞瘤的肿瘤(包括TERT启动子突变)，或是有H3F3A突变的肿瘤，无论手术切除范围如何或是否有其他预后因素，我们都倾向于术后立即治疗。与IDH突变型LGG一样，对大多数患者都应使用放疗联合辅助化疗，而不是单用放疗或化疗。有数据表明，与单用放疗相比，放疗联合同步替莫唑胺继之以辅助替莫唑胺化疗可改善胶质母细胞瘤患者的生存情况；据此，一些专家就偏好这种方案。

疾病复发

大部分弥漫性LGG患者最终都会复发。如果肿瘤复发，可考虑联合挽救手术、放疗和化疗。另外，复发肿瘤可能是由LGG引起，也可能代表肿瘤转化为高级别胶质瘤。
 放疗后假性进展 — 假性进展是指，MRI查见之前的照射野中出现放射引起的进行性强化病灶，这种病灶可未经治疗而自发缓解，也可经活检发现是放射性坏死，而非活动性肿瘤。

 如果LGG患者之前的照射野内新出现了强化病灶，尤其是在完成治疗后的最初几年中，临床医生在鉴别诊断肿瘤复发或肿瘤进展时应总是要考虑假性进展。一项研究分析了71例接受LGG放疗的患者，在放疗后中位时间12个月时(范围：3-78个月)，有21%的患者发生了假性进展。所有病灶都出现于大剂量(至少45Gy)放疗照射野中。大多数病灶较小(<10mm)，并且半数病灶位于室管膜下。病灶消退的中位时间为6个月(2-26个月)。其他研究表明，1p/19q联合缺失的肿瘤和接受质子治疗的肿瘤发生假性进展的风险可能增高。 MRI和PET等影像学方法可能难以鉴别复发性疾病与放射性坏死，可能需要活检。对于放疗后出现的大多数强化小病灶(尤其是当病灶位于室管膜下时)，可以先安全随访，无需改变治疗或进行活检。 

放疗 — 如果患者已接受了完整疗程的放疗(45-60Gy)，一般就不能通过传统的外照射予以再放疗，因为此时患者发生神经毒性和放射性坏死的风险升高。 有时候，通过限制再放疗区域的体积并最大程度减少对正常结构的放射剂量，就可安全地对复发区域进行再放疗，而不会带来过高的并发症风险。一项病例系列研究分析了172例复发性胶质瘤患者，包括71例Ⅱ级肿瘤和101例Ⅲ级或Ⅳ级肿瘤，阐明了放疗的可能作用。所有患者之前均接受了完整疗程的放疗，中位剂量为60Gy。复发时，所有患者均接受了额外36Gy的放疗，分18次完成，采用立体定向放疗以改进适形放疗。患者对治疗耐受良好，并且再放疗后LGG患者的中位生存期为22个月。 

化疗 — 对于胶质瘤复发的患者，替莫唑胺和亚硝脲类药物是主要的挽救化疗选择。在选择治疗时，临床医生应根据患者之前接受的治疗、共存疾病以及肿瘤类型和分级个体化考量。 有两项研究纳入了星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤患者，发现这两种肿瘤的患者对替莫唑胺的客观缓解率相似，但无1p/19q联合缺失的患者中缓解持续时间较短。总体上，这两项研究共有45例星形细胞瘤患者，其中25例患者通过替莫唑胺化疗达到完全缓解或部分缓解。在这两项回顾性研究中，1年无进展生存率分别为73%和39%，提示约一半的患者获得了至少持续数月的缓解。 一旦肿瘤表现出恶性去分化，则缓解率及缓解持续时间就会与复发性间变性星形细胞瘤相似，即6个月无进展生存率约为2/3。 贝伐珠单抗(也称贝伐单抗)是一种抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor, VEGF)的单克隆抗体，已获批用于复发性胶质母细胞瘤患者，但对复发性LGG患者并无明确作用。TAVAREC试验纳入了155例放疗后首次对比强化病变复发的患者，均为无1p/19q联合缺失的Ⅱ级或Ⅲ级胶质瘤，将其随机分配至接受替莫唑胺联用或不联用贝伐珠单抗。与接受替莫唑胺单药的患者相比，接受替莫唑胺联用贝伐珠单抗的患者缓解率(49%vs 42%)、无进展生存和12个月总生存率(55% vs 61%)均相似。

支持治疗

癫痫发作 — 幕上LGG相关的癫痫发作可导致严重并发症，并且比特发性癫痫更难处理。对于LGG引起难治性癫痫发作的患者，应考虑手术切除肿瘤。全切或近全切除肿瘤可使大部分患者的癫痫发作频率降低。对于这类情况，大多数临床医生提倡结合术中记录以定位致痫灶来进行类癫痫外科手术(seizure-typesurgery)，但目前难以最终证实这种方法优于标准的肿瘤切除。对于许多患者来说，即使是在没有放射影像学缓解的情况下，放疗和化疗也可改善癫痫发作控制。

认知康复 — 认知功能缺陷可由肿瘤引起，也可由治疗引起，表现为累及患者注意力、记忆和执行功能的症状或客观表现。 为减轻LGG切除术后的认知功能缺陷，人们已对认知康复进行了研究。一项多中心试验将140例LGG或间变性胶质瘤成人患者随机分配至积极干预组或对照组。积极干预组的患者接受了为期6周的训练(一周1次，一次2小时)，包括认知再训练和针对代偿机制的技能训练。研究者们在基线时、完成认知康复时(6周)及6个月时对患者进行了评估。总体而言，140例患者中有127例完成了6个月时的评估。 患者在干预后立即评估时报告了主观上的症状改善，但这些改善未能持续到6个月评估时。然而，在6个月的随访时，正式的神经心理测验显示注意力和言语记忆方面均有改善，而这种改善在治疗刚完成时并不存在。尚不清楚这些益处能否持续到6个月之后。 这些结果的普遍适用性也仍不确定。试验患者仅限于自诉有认知症状且神经心理测验结果显示有客观缺陷的患者。有更严重的缺陷而无法完全参与康复项目的患者则被排除在外。

治疗后观察监测

目前尚无正式的临床试验确定治疗后的最佳随访频率。美国国家综合癌症网络(National ComprehensiveCancer Network, NCCN)的指南推荐，对于LGG患者，MRI检查应每3-6个月复查1次，持续5年，之后至少每年1次。
 由于LGG一般呈非强化病灶，且边界不清，故难以建立基于肿瘤测量的缓解标准。最可靠的终点为生存期，但在LGG患者中也难以评估，因为LGG的自然病程较长。

预后和自然病程

尽管LGG的自然病程差异很大，但不少患者的病情会恶化。许多患者会出现一段放射影像学和临床上相对稳定的时期，此期在星形细胞肿瘤患者中平均为5-7年，而少突胶质细胞肿瘤患者常持续更久。然而，肿瘤生长最终会加快，之后的临床病程会难以与高级别胶质瘤相区分。

美国监测、流行病学与最终结果(Surveillance, Epidemiology and Results, SEER)数据库的结果阐明了低级别星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤的预后和自然病程。在该分析中，预后与诊断时的年龄相关。在1990-2001年间诊断出肿瘤的患者中，20岁以下、20-64岁及64岁以上患者的10年生存率分别为86%、53%和20%。自1990年以来，成人的生存率已有所提高，这很可能反映的是：采用更好的影像学手段更早地诊断出了有轻微症状的患者；以及治疗取得了进步。

分子标志物能为LGG患者的预后提供可靠信息。尤其是IDH基因(IDH1和IDH2)，携带该基因突变的患者预后远远好于缺乏这些分子标志物的患者。其他有利的预后标志物包括1p/19q联合缺失，以及MGMT基因启动子甲基化。

已有多项研究检验了诊断时有助于预测预后的临床和组织学因素。最常发现能预测总体生存情况较差的临床特征包括：

●年龄较大(如≥40岁)●功能状态较差●非癫痫的临床表现(局灶性神经功能障碍、颅内压增高)●肿瘤并未位于额叶和顶叶●术前肿瘤较大(如≥5cm)●肿瘤内有明显的对比强化●不完全切除●组织学类型为星形细胞●增殖指数较高(MIB-1＞3%) 儿童LGG的自然病程似乎比成人更长。一项病例系列研究纳入了65例Ⅱ级星形细胞瘤患儿(诊断时平均年龄为13岁)，发现15年时的累积恶性转化率为7%。

 就妊娠对LGG自然病程和预后的影响而言，相关数据有限。在规模最大的病例系列研究中，研究者发现443例女性患者在15年中共有8例妊娠。这8例患者中，有5例患者的胶质瘤确诊于妊娠前。6例患者妊娠期间临床病程恶化。

毛细胞型星形细胞瘤

毛细胞型星形细胞瘤曾称为青少年毛细胞型星形细胞瘤，是WHOⅠ级肿瘤。与弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤不同，这种肿瘤在许多患者中边界清楚、发病年龄较早、无侵袭性且预后良好。许多毛细胞型星形细胞瘤都含BRAF改变，故应常规评估标本是否有BRAF-KIAA融合基因以及BRAFV600E点突变。由于这些肿瘤的边界清晰，完全切除时通常可治愈，故手术目标应为完全切除。然而，肿瘤可发生多中心扩散，特别是下丘脑肿瘤。在不到5%的病例中，毛细胞型星形细胞瘤会发生恶性转化。

手术切除是毛细胞型星形细胞瘤患者的标准初始疗法。即使未完全切除肿瘤，通常也会等到有证据提示肿瘤生长时才进行放疗和化疗。对于不能进行手术治疗的患者，可能需要在诊断时进行放疗。对于手术切除后病情进展的毛细胞型星形细胞瘤患者，也需予以放疗。如果推荐进行放疗，则最常采用1个疗程的受累野分割放疗，总剂量为54Gy。

相较于低级别星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，毛细胞型星形细胞瘤的预后要好得多。如果完全切除，则毛细胞型星形细胞瘤是可治愈的；因而手术的目标应为完全切除。即使肿瘤切除不完全，生存期通常也较长。例如，一项病例系列研究纳入22年间在一个医疗机构接受治疗的361例LGG儿科患者，其中63%为毛细胞型星形细胞瘤。这361例患者的10年和20年总生存率分别为87%和82%。然而，许多长期存活者的确出现了一些不良结局，例如智力受损、内分泌异常、听力损失和失明。

另一项病例系列研究纳入51例毛细胞型星形细胞瘤患者，10年生存率为82%，并且89%的幸存者功能不受重大影响。与切除范围更小或仅接受活检的患者相比，接受全切或根治性次全切除的患者中10年生存率更高(100%vs 74%)。在大约10%的患者中，肿瘤会转化为间变性肿瘤，并可出现疾病快速进展。

一项规模较小的无对照研究分析了16例毛细胞型星形细胞瘤复发患儿，发现贝伐珠单抗和伊立替康联合治疗的耐受较好，并表现出一定的疗效。由于许多毛细胞型星形细胞瘤都携带有BRAF改变，所以靶向作用于BRAF和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinase, MAPK)通路的治疗方法也正在研究当中。

参考文献：

Lawrence D Recht, MDMartin van den Bent, MD,PhDHelen A Treatment and prognosis of diffuse (grade II) and anaplastic (grade III)astrocytomas in adults.UPTODATE.2021