术中静脉输注右美托咪啶对瑞芬太尼引起甲状腺切除患者输注后痛觉过敏的影响：一项双盲随机对照研究

瑞芬太尼，是一种超短效阿片类受体激动剂，常应用于全身麻醉中。然而，在动物、健康人类志愿者、手术患者中发现停止输注高剂量瑞芬太尼后其对疼痛的敏感性反而增加，这被称为瑞芬太尼输注后痛觉过敏（RPH）。RPH是继发性痛觉过敏的一种，一系列临床实验证实以0.3 μg·kg-1·min−1的速率持续输注瑞芬太尼进行术中镇痛可引起RPH。

右美托咪啶，是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，有镇静镇痛作用并和瑞芬太尼有协同作用，因此常作为全身麻醉的辅助用药。动物实验已经证实，右美托咪啶通过调节NMDA受体的活性来减弱RPH。只有有限的临床试验评估了连续输注右美托咪啶对RPH的影响。然而，由于担心低血压和/或心动过缓，右美托咪定的常规使用仍存在一些争议。一些研究表明，以相对低的剂量静脉输注右美托咪定是安全的，另一种方法是右美托咪定可通过缓慢推注给药。此外，术中在手术结束时静脉给予右美托咪啶被认为可以改善麻醉苏醒的质量。在Anesth Analg杂志发表的文章Effects of an Intraoperative Intravenous Bolus Dose of Dexmedetomidine on Remifentanil-Induced Postinfusion Hyperalgesia in Patients Undergoing Thyroidectomy: A Double-Blind Randomized Controlled Trial探讨了术中静脉输注右美托咪啶对瑞芬太尼引起甲状腺切除患者输注后痛觉过敏的影响。

目的  

确认在全身麻醉下行甲状腺切除的患者静脉输注右美托咪啶对RPH的作用。假设术中推注右美托咪啶可减轻全麻下甲状腺切除患者的RPH。

方法  

研究人群

入选标准为年龄在20~75岁，ASAⅠ~Ⅱ，性别不限，计划在全麻下行选择性甲状腺切除患者。排除标准包括：既往甲状腺手术史，慢性疼痛史，持续疼痛治疗，阿片类或酒精滥用史，对麻醉药过敏，肥胖（BMI >30 kg/m2），怀孕，精神疾病，神经系统疾病，糖尿病，肾或肝功能不全，无法控制的高血压或心律不齐。

随机化和术前管理

根据计算机生成的随机序列，一旦确认合格，就将患者和密封的信封按1：1：1的比例随机分配到3个组中。在手术当天早晨和麻醉前，未参与评估患者的麻醉医生打开患者的信封，将准备右美托咪啶或生理盐水稀释在20 mL的0.9％盐水中，参与患者评估或数据收集的研究人员不知道患者的分配。

术前一天，对随机分配不知情的麻醉医生进行术前访视，包括告知患者研究方案，演示如何使用数字评分量表（NRS）以及评估基线机械性疼痛阈值。

麻醉方案

手术当天，所有患者进入手术室后均进行心电图（ECG），心率（HR），无创血压，脉搏血氧饱和度和BIS监测，然后开放静脉通路。在没有术前用药的情况下，使用2mg·kg-1的异丙酚，3μg·kg-1的芬太尼，2mg·kg-1的顺阿曲库铵进行麻醉诱导，然后气管插管。诱导时给予0.075 mg帕洛诺司琼以预防术后恶心和呕吐（PONV）。以使BIS值维持在40-60的率持续输注丙泊酚和0.30μg·kg-1的速度静脉输注瑞芬太尼维持全身麻醉。采用压力控制模式控制呼吸，所应用的参数为吸氧浓度（FiO2）0.6，潮气量8ml/kg，以维持正常血碳酸浓度设置呼吸频率（呼气末二氧化碳35-45mmHg）。发生低血压时（收缩压<80mmHg或平均动脉压（MAP）<60mmHg），进行补液或间歇注射麻黄碱。重度心动过缓（HR <45 bpm）时给予阿托品，所有患者在手术结束前30分钟缓慢静脉注射氟比洛芬酯50mg。在缝合皮肤之前，缓慢注射术前准备的未标注的20ml研究药物（时间>10min）。安慰剂生理盐水组（P组）患者接受9%安慰剂，低剂量右美托咪啶组患者（LD组）按0.2μg·kg-1剂量注射右美托咪啶，高剂量右美托咪啶组患者（HD组）按0.5μg·kg-1剂量注射右美托咪啶。手术结束时，停止丙泊酚和瑞芬太尼输注。当BIS值超过80，患者对指令有反应，恢复自主呼吸，呼吸频率时达到12次/分时拔除气管导管，手术结束后计时，当Aldrete评分达9分且镇静评分达1分时，患者被送往病房。

测量

收集有关病人，手术和麻醉的数据，记录瑞芬太尼、丙泊酚、麻黄碱、阿托品术中使用总量。计算拔管时间，即手术结束至拔管的时间。同时记录诱导前、缝合皮肤后1分钟、拔管时、出发前往病房时的平均动脉压（MAP）和心率（HR）值。所有患者术后48小时均由同一个不知道分组的研究员随访。在术后30分钟、6小时、24小时、48小时四个时间点使用NRS评估疼痛强度。记录每个间隔中最差的疼痛评分。当患者要求使用镇痛药物或NRS评分>4时，给予氟比洛芬酯50mg，同时记录使用药物的患者数量。

由一个不知道分组的研究员使用电子von Frey测痛仪（EvF）分别在术前和术后30分钟、6小时、24小时、48小时进行定量感觉检查（QST）。EvF设备有一个800g的探头，其尖端的直径为0.8 mm。探针以直角按压在皮肤表面，并以可控的速度增加力量。当患者感到疼痛时，记录结果（以克为单位表示）。在皮肤切口周围，机械疼痛阈值定义为在切口中部和双侧边缘上下垂直2 cm处的6个测量值的平均值。在非优势的前臂内侧，计算距肘前折痕中间3cm、6cm、9cm处3个结果的平均值。每次测量之间有30秒的间隔。术后痛觉过敏定义为术后机械疼痛阈值明显低于术前，且有统计学意义。对于个体病人来说，如果通过配对t检验发现术后皮肤切口周围或前臂机械疼痛阈值与术前相比有统计学意义的降低，则判定该患者出现术后痛觉过敏。检测术后皮肤切口周围及前臂出现痛觉过敏的患者人数。

记录术后48小时内的麻醉相关并发症，包括低血压，心动过缓，寒战，头晕，嗜睡，PONV和呼吸抑制。寒战使用5分制进行评分 （分级0-4：0级 无寒战，1级 无明显肌肉收缩，至少有1例竖毛、外周血管收缩或外周发绀，2级 1组肌肉轻度收缩，3级 超过1个肌肉组的中度肌肉收缩，4级 整个身体的肌肉强烈收缩）。3级和4级被认为明显寒战，使用加温毯加温。镇静评估采用4分量表（0-3：0 =完全清醒和警觉；1 =嗜睡，对言语刺激有反应；2 =嗜睡，对触觉刺激有反应；3 =睡眠，对疼痛刺激有反应），镇静评分高于1被认为是嗜睡。呼吸抑制被定义为每分钟呼吸频率低于10次且镇静评分<1分。

主要终点是术后30分钟皮肤切口周围的机械疼痛阈值。次要终点有皮肤切口周围和前臂的其他机械疼痛阈值，皮肤切口周围和前臂的痛觉过敏的发生率，术后疼痛评分，使用镇痛药的发生率，拔管时间，血流动力学数据和术后副作用。

统计分析

所有统计分析均使用SPSS 20版本进行，应用Shapiro-Wilk检验评估数据的正态性，应用Levene检验验证方差齐性。定量变量以平均值±标准差(SD)或中位数(四分位数范围[IQR])表示，分类变量用数量(比例)表示，组间有关患者、手术和麻醉的数据比较，连续变量采用单因素方差分析(ANOVA)，分类变量采用Pearson2检验或Fisher精确检验。采用双向重复测量方差分析和Bonferroni事后比较来分析机械性疼痛阈值和血流动力学数据，当不满足球性检验时，采用Greenhouse–Geisser校正。用Kruskal-Wallis检验分析每个时间点的NRS评分，采用Pearson2检验或Fisher精确检验比较各组疼痛过敏发生率、镇痛药使用及术后不良反应。使用Bonferroni调整进行事后比较。当成对比较时，采用Bonferroni校正P值。P值< 0.05时，认为差异具有统计学意义。

在我们的初步研究中，接受生理盐水治疗的患者术后30分钟皮肤切口周围机械疼痛阈值的平均值±标准差为85.5±17.4 g。我们假设在术后30分钟，LD组和HD组的平均疼痛阈值分别增加了10%和20%。每组27名受试者的样本量需要以90%的倍数检测显著差异(α= 0.05)。假设退出率为10%，我们考虑研究中每组30名受试者。

结果  

患者情况、手术和麻醉的特点

筛选了96名患者后，该研究纳入了90名患者，每组随机分配30名。P组中的一名患者由于对方案的依从性差而退出，由于没有结果数据，无法对患者进行分析。因此，我们分析了89例患者的数据(图1)。

在基线特征方面，未观察到显著的临床差异(表1)。

同时各组在手术及麻醉方面上比较无明显差异(表2)。

机械疼痛阈值

术前各组皮肤切口周围的机械疼痛阈值无明显差异。与P组相比较，LD组在术后30分钟和6小时皮肤切口的机械痛阈值明显升高（Figure 2A：术后30分钟：[65.0±25.2] vs [49.6 ± 24.4]g，平均差[95％可信区间]：15.4 [0.3–30.5] g, P = .045:术后6小时：[65.9±24.5] vs [49.3±26.1] g, 16.6 [1.1-32.1] g, P = .032），但在术后24小时和48小时无明显差异。HD组术后30分钟和6小时皮肤切口的机械痛阈值明显高于P组 (Figure 2A:术后30分钟：[67.8±21.7] vs [49.6±24.4] g, 18.2 [3.1-33.3] g, P = .013；术后6小时：[68.3±22.5] vs [49.3±26.1] g, 19.0 [3.5–34.5] g, P = .011)，但术后24小时和48小时两组无明显差异。对于P组患者，术后30分钟，6小时，24小时和48小时的术后疼痛阈值低于术前疼痛阈值（Figure 2A：[49.6±24.4] vs [49.3±26.1] vs [55.4±26.3] vs [56.9±24.6] vs [67.4±23.5] g, 术后30分钟P < .001，术后6小时 P < .001，术后24小时 P = .011，术后48小时P = .044）。但是，LD组和HD组术后所有时间点的机械疼痛阈值与基线相比均未发现有明显增加或减少。

在前臂上，术前各组之间的机械疼痛阈值无显着差异。但是，HD组的机械疼痛阈值在术后30分钟和6小时明显高于P组（Figure 2B：术后30分钟 [89.3±31.1] vs [64.5±25.1] g, 24.8 [7.5-42.1] g, P = .002，术后6小时[82.8±24.3] vs [62.2±30.6] g, 20.7 [3.0–38.3] g, P= .016），术后24小时和48小时无明显差异。与P组或HD组相比，LD组术后各时间点机械疼痛阈值无差异。P组术后30分钟、6小时、24小时、48小时疼痛阈值较术前明显降低（Figure 2B：[64.5±25.1] vs [62.2±30.6] vs [60.4±26.0] vs [62.0±22.6] vs [78.2±24.0] g;术后30分钟 P = .01，术后6小时P = .001，术后24小时P < .001，术后48小时 P = .005），但是LD组术后各时间点与术前相比无显著差异。HD组术后30分钟疼痛阈值与基线相比，显著升高（Figure 2B：[89.3±31.1] vs[75 .7±18.1] g, P = .011），但术后6小时、24小时和48小时与基线相比没有显著差异。

痛觉过敏的发生率和疼痛强度

HD组术后30分钟和6小时皮肤切口周围（(Figure 3A：术后30分钟4 [13%] vs 14 [48%]，P = .012；术后6小时4 [13%] vs 12 [41%], P = .045）和前臂的痛觉过敏较P组少(Figure 3B：术后30分钟0 [0%] vs 9 [31%], P = .003；术后6小时3 [10%] vs 12 [41%], P = .018），但术后24小时和48小时无区别。LD组与P组或HD组术后痛觉过敏发生率无明显差别。关于疼痛强度指标，包括NRSs和使用镇痛药物患者数量，各组之间没有显著差异。

血流动力学数据

各组之间诱导前和皮肤闭合时的MAP和HR无显著差异。拔管时，与基线相比，所有组的MAP均显着升高（P组 [105±13] vs [90±13] mmHg, P < .001；LD组 [99±16] vs [91±15] mmHg, P = .008；HD组 [94±12] vs [87±11] mmHg, P = .035），HD组的MAP明显低于P组（[94±12] vs [105±13] mmHg; P = .011）。拔管时，P组心率与基线相比明显升高（[83±14] vs [76±11] bpm; P = .015），然而LD组和HD组的心率与基线相比，无明显差异。拔管时LD组的HR显着低于P组([73±11] vs [83±14] bpm; P = .02)，在前往病房时，P组的MAP与基线相比显着增加（[105 ± 11] vs [90 ± 13] mm Hg; P < .001），而LD组和HD组的MAP与基线相比无显着差异。LD组和HD组的MAP在前往病房时显着低于P组（[94±11] vs [105±11] mmHg, P = .001; [89±11] vs [105±11] mmHg; P < .001）。所有组在前往病房时的HR与基线相比均无显着差异。  

术后副作用

各组患者术后出现低血压、心动过缓、寒战、头晕、嗜睡、PONV、呼吸抑制等不良反应的发生率无明显差异（表3）。

讨论

在这项前瞻性临床试验中，持续以0.3 μg·kg-1·min−1速率输注瑞芬太尼的甲状腺切除患者术后会出现痛觉过敏，术中静脉推注0.5 μg·kg-1·min−1右美托咪定可显着提高机械痛阈值，并降低皮肤切口周围和前臂的痛觉过敏发生率。

几项研究表明初次使用阿片类药物的健康人类志愿者输注瑞芬太尼后发生RPH。RPH可能与通过上调和激活脊髓NMDA受体使中枢敏化有关，在我们的研究中，手术切口周围和前臂的皮肤都出现了术后痛觉过敏。既往研究表明，术中使用阿片类药物和伤害性刺激(如手术损伤)对术后痛觉过敏有协同作用。与切口周围区域相比，前臂的疼痛阈值可能与手术损伤的相关性较小。

在一些动物研究中观察到右美托咪定具有抗痛觉过敏作用。Lee等人和Yu等人研究发现，麻醉期间连续输注右美托咪定可以明显缓解RPH症状，但是，术后低血压和心动过缓的发生率也随之增加。此外，持续数小时输注右美托咪定可导致复苏时间延长。一项荟萃分析表明，每6名接受右美托咪定的患者由于术中心动过缓需要针对性治疗（如：阿托品）。同样，更多的患者由于术中低血压而需要对症治疗（例如，补充血容量或使用升压药），但意义不大。右美托咪定对血液动力学的影响取决于应用的剂量和方式。考虑到右美托咪定终末半衰期较短(约2小时)，为避免术中出现低血压、心动过缓和去甲肾上腺素释放减少的潜在风险，我们在缝皮前使用右美托咪定，避免了整个手术的持续输注。这与Aouad等人的研究相似。

该研究中发现静脉推注剂量为0.5 μg·kg-1的右美托咪定可显著降低RPH，并降低术后30分钟和6小时前臂和皮肤切口周围的痛觉过敏发生率。以往研究表明，右美托咪定可能通过中枢敏化作用引起其抗痛觉过敏作用。此外，右美托咪定在大鼠中有剂量依赖性的抗痛觉过敏作用，这可能解释了研究中0.2μg·kg-1剂量的右美托咪定在治疗前臂RPH时失败的原因。与切口周围区域不同，前臂缺乏伤害性刺激可能是另一个原因。先前的研究表明，尽管右美托咪定的终末半衰期仅为大约2小时，但其术后抗痛觉过敏作用超过了24小时。然而，我们研究发现右美托咪作用的持续时间<24小时。Yu等研究表明，在瑞芬太尼前输注右美托咪定可缓解RPH，并在24小时内具有抗痛觉过敏作用。在伤害性刺激传递和中枢超敏反应之前使用镇痛药，可能会出现“超前镇痛”。

该研究发现，三组患者的机械疼痛阈值明显不同，但疼痛强度相似，与先前的研究一致。先前的一项研究中表明，QST反应的客观痛阈与主观疼痛强度之间的相关性很低。大量证据表明，右美托咪定可以减轻术后疼痛评分，额外镇痛药需求以及阿片类药物相关的副作用。单次剂量右美托咪啶1μg·kg-1，然后连续输注0.5μg·kg-1右美托咪啶可有效减轻术后疼痛。0.5μg·kg-1剂量的右美托咪啶的血浆浓度不足以起到镇痛作用。一个可能的解释是，右美托咪定的镇痛效果受手术类型的影响，右美托咪定在较痛苦的手术中具有较好的术后镇痛效果。此外，痛觉过敏被认为与运动或咳嗽等诱发性疼痛更密切相关，而在我们的研究中评估了自发性疼痛，术后疼痛的多因素调节也应考虑在内。

在这项研究中，没有明显证据表明给予右美托咪定的患者术后副作用增加，如低血压，心动过缓和复苏时间延长，这与已发表的右美托咪定研究一致。低剂量右美托咪定可降低药物相关不良反应的发生率。此外，在我们的研究中，接受右美托咪定的患者在术后拔管时血流动力学更稳定。因此，单次静脉推注0.5μg·kg-1右美托咪定可能是治疗RPH的一个好的选择。

该研究具有一定的局限性。首先，QST被用来评估唤起特定感官知觉所需的伤害性刺激强度（触摸压力，振动，热）。然而，为了避免其他形式刺激的影响和最小化潜在的混杂因素，我们在研究中只观察了压力引起的痛阈。其次，在我们的研究中，通过客观机械阈值对疼痛进行了量化，但是机械疼痛阈值评估依赖于患者对疼痛的感知，不同的人对疼痛的感知可能不同。第三，如上所述，痛觉过敏可能更多地与运动或咳嗽引起的疼痛有关，而我们的研究评估了自发性疼痛。第四，有研究表示阿片类药物引起的痛觉过敏有引起术后持续疼痛的风险。在我们的研究中，我们没有随访术后慢性疼痛的发生。

结论

术中以0.5 μg·kg-1静脉输注右美托咪啶可以减轻瑞芬太尼引起的甲状腺切除患者的痛觉过敏，而且没有明显的副作用。

点评

瑞芬太尼，是一种超短效阿片类受体激动剂，常应用于全身麻醉中。然而，临床上人们发现，停止输注高剂量瑞芬太尼后其对疼痛的敏感性反而增加，即所谓RPH。本研究作者证实，术中给甲状腺切除患者静脉推注0.5μg·kg-1剂量的右美托咪定成功缓解了RPH，但对术后疼痛及镇痛药用量无明显影响。作者还发现，接受右美托咪定的患者在维持术后拔管期间血流动力学稳定方面也显示出一定优势。因此，单次静脉推注0.5μg·kg-1右美托咪定操作简单，为临床上预防RPH提供一个良好的选择。并且，对于诸如开胸手术或剖腹手术等重大手术，意义可能更为显著。我们还需要进行更多的研究来确定右美托咪定的最佳剂量，使其最大限度地发挥抗痛觉过敏作用和产生镇痛作用，同时将不良反应的发生率降至最低。

编译：卢璐

审校、点评：孙宇