心闻速递 | JITC：免疫检查点抑制剂相关心肌炎的强化免疫抑制治疗

免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年来肿瘤治疗的重要进展，其主要机制是通过抗体抑制免疫检查点（如PD-1、PD-L1、CTLA-4等）的活性，恢复并提高效应T淋巴细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力，从而增强全身的抗肿瘤免疫应答反应。ICIs为患者带来显著生存获益的同时，对患者各器官的免疫毒性成为临床治疗中无法回避的新问题，其中ICIs相关心肌炎在所有器官免疫毒性中致死率最高约为40%。

ICIs相关心肌炎的主要病理表现为心肌细胞坏死伴CD4+、CD8+ T细胞浸润，因此，最近的美国和欧洲指南均推荐及时中断ICIs治疗并将大剂量糖皮质激素作为一线治疗方案，若病情进一步进展则联用强化免疫抑制治疗（IIST），如英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯（MMF）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、他克莫司等。然而，指南所推荐的IIST仅来自专家共识，尚缺乏可靠证据。

2020年Journal for ImmunoTherapy of Cancer（JITC）杂志上发表了一项临床研究，旨在比较ICIs相关心肌炎患者中接受IIST vs.未接受IIST患者的临床特征及预后等。

该研究是一个回顾性病例对照研究，研究对象来源如下：首先，该研究纳入2015年3月1日至2020年3月1 日期间因ICIs相关心肌炎就诊于地中海大学肿瘤心脏病学中心的患者，包括接受过及未接受过IIST的患者；其次，为扩大IIST组的样本量，该研究还检索了PubMed数据库中ICIs相关心肌炎的病例报道，纳入接受过IIST治疗的患者。上述所有病例均参照Bonaca等于2019年在Circulation杂志上发表的标准进行诊断，其中“明确的”、“可能性较大的”、“有可能”的心肌炎方纳入该研究。研究将接受过IIST与未接受IIST的患者进行比较，全面的分析了患者的临床表现、心脏生物标志物、影像学特征、治疗方案、全因死亡及心血管死亡率。

1、患者入选流程：

研究共纳入60例ICIs相关心肌炎患者，平均年龄为69±12岁，共36例患者接受过IIST，而24例未曾接受过IIST治疗。其中，IIST组的患者除4例来自研究者所在研究中心外，其余32例均来源于Pubmed上发表的病例报道；非IIST组的患者则全部来自研究者所在临床中心（图1）。

2、患者基线特征：

与未接受过IIST的患者相比，IIST组患者最初更可能接受ICIs联合治疗，其中尤以接受抗PD-1联合抗CTLA-4的差异更为显著（39% vs 8%, p=0.01）。此发现与既往研究报道的数据是一致的，均提示接受抗PD-1联合抗CTLA-4治疗的患者不仅心肌炎发生率升高，同时症状更加严重，因此更有可能需要IIST治疗（表1）。

3、临床病程特点：

图3：各阶段病程长度的箱式图  

A，开始ICI治疗出现心肌炎的时间间隔（IIST ＶＳ.非IIST）；B，ICI相关心肌炎确诊到开始糖皮质激素治疗的时间间隔（IIST ＶＳ.非IIST）；C，ICI相关心肌炎确诊到开始IIST治疗的时间间隔；D，开始糖皮质激素治疗到开始IIST治疗的时间间隔 

4、临床表现：

与未接受IIST的患者相比，需要IIST治疗的患者病情往往更加严重，并发持续性室性心动过速、完全性房室阻滞、心源性休克以及肌钙蛋白升高的可能显著增加。其次，这些患者更有可能同时合并其他系统的免疫相关不良反应（p<0.0001），其中尤其以肌炎（p=0.0002）和重症肌无力（p=0.009）较为显著。针对患者的临床结局，IIST组的全因死亡率显著高于对照组（50% vs 21%, p=0.02）（表2）。 

表2：患者的临床特征、病程及预后

5、接受英夫利昔单抗治疗的患者：

表现出较高的心血管相关死亡率，大约是未接受IIST患者的12倍（OR, 12.0; 95%CI [2.1-67.1]; p=0.005）（图4，表3）。

图4：IIST治疗药物与全因死亡及心血管死亡的关系 

表3：IIST治疗药物与全因死亡及心血管死亡的关系

其一，接受ICI治疗后越早发生心肌炎、并发血流动力学不稳定、心电不稳定及神经肌肉不良反应的患者更有可能接受IIST治疗；其二，抗TNF-α的英夫利昔单抗作为IIST治疗方案之一，与较高的心血管死亡率相关。