ICI相关心肌炎的防治重在全程监测、早期发现、及时治疗。
免疫检查点抑制剂(ICIs)是近年来肿瘤治疗的重要进展,其主要机制是通过抗体抑制免疫检查点(如PD-1、PD-L1、CTLA-4等)的活性,恢复并提高效应T淋巴细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力,从而增强全身的抗肿瘤免疫应答反应。ICIs为患者带来显著生存获益的同时,对患者各器官的免疫毒性成为临床治疗中无法回避的新问题,其中ICIs相关心肌炎在所有器官免疫毒性中致死率最高约为40%。
ICIs相关心肌炎的主要病理表现为心肌细胞坏死伴CD4+、CD8+ T细胞浸润,因此,最近的美国和欧洲指南均推荐及时中断ICIs治疗并将大剂量糖皮质激素作为一线治疗方案,若病情进一步进展则联用强化免疫抑制治疗(IIST),如英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯(MMF)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、他克莫司等。然而,指南所推荐的IIST仅来自专家共识,尚缺乏可靠证据。
2020年Journal for ImmunoTherapy of Cancer(JITC)杂志上发表了一项临床研究,旨在比较ICIs相关心肌炎患者中接受IIST vs.未接受IIST患者的临床特征及预后等。
研究方法
该研究是一个回顾性病例对照研究,研究对象来源如下:首先,该研究纳入2015年3月1日至2020年3月1 日期间因ICIs相关心肌炎就诊于地中海大学肿瘤心脏病学中心的患者,包括接受过及未接受过IIST的患者;其次,为扩大IIST组的样本量,该研究还检索了PubMed数据库中ICIs相关心肌炎的病例报道,纳入接受过IIST治疗的患者。上述所有病例均参照Bonaca等于2019年在Circulation杂志上发表的标准进行诊断,其中“明确的”、“可能性较大的”、“有可能”的心肌炎方纳入该研究。研究将接受过IIST与未接受IIST的患者进行比较,全面的分析了患者的临床表现、心脏生物标志物、影像学特征、治疗方案、全因死亡及心血管死亡率。
研究结果
1、患者入选流程:
研究共纳入60例ICIs相关心肌炎患者,平均年龄为69±12岁,共36例患者接受过IIST,而24例未曾接受过IIST治疗。其中,IIST组的患者除4例来自研究者所在研究中心外,其余32例均来源于Pubmed上发表的病例报道;非IIST组的患者则全部来自研究者所在临床中心(图1)。
2、患者基线特征:
与未接受过IIST的患者相比,IIST组患者最初更可能接受ICIs联合治疗,其中尤以接受抗PD-1联合抗CTLA-4的差异更为显著(39% vs 8%, p=0.01)。此发现与既往研究报道的数据是一致的,均提示接受抗PD-1联合抗CTLA-4治疗的患者不仅心肌炎发生率升高,同时症状更加严重,因此更有可能需要IIST治疗(表1)。
3、临床病程特点:
图3:各阶段病程长度的箱式图
A,开始ICI治疗出现心肌炎的时间间隔(IIST VS.非IIST);B,ICI相关心肌炎确诊到开始糖皮质激素治疗的时间间隔(IIST VS.非IIST);C,ICI相关心肌炎确诊到开始IIST治疗的时间间隔;D,开始糖皮质激素治疗到开始IIST治疗的时间间隔
4、临床表现:
与未接受IIST的患者相比,需要IIST治疗的患者病情往往更加严重,并发持续性室性心动过速、完全性房室阻滞、心源性休克以及肌钙蛋白升高的可能显著增加。其次,这些患者更有可能同时合并其他系统的免疫相关不良反应(p<0.0001),其中尤其以肌炎(p=0.0002)和重症肌无力(p=0.009)较为显著。针对患者的临床结局,IIST组的全因死亡率显著高于对照组(50% vs 21%, p=0.02)(表2)。
表2:患者的临床特征、病程及预后
5、接受英夫利昔单抗治疗的患者:
表现出较高的心血管相关死亡率,大约是未接受IIST患者的12倍(OR, 12.0; 95%CI [2.1-67.1]; p=0.005)(图4,表3)。
图4:IIST治疗药物与全因死亡及心血管死亡的关系
表3:IIST治疗药物与全因死亡及心血管死亡的关系
研究结论
其一,接受ICI治疗后越早发生心肌炎、并发血流动力学不稳定、心电不稳定及神经肌肉不良反应的患者更有可能接受IIST治疗;其二,抗TNF-α的英夫利昔单抗作为IIST治疗方案之一,与较高的心血管死亡率相关。
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