外刊精读｜NQO1抑制剂Dicoumarol通过促进HBx的降解来阻断cccDNA转录

目前的抗病毒治疗有助于控制HBV，但由于不能消除被称为共价闭合环状DNA(cccDNA)的细胞内病毒复制中间产物，因此无法治愈。因此，仍然迫切需要制定治愈慢性乙型肝炎的策略。cccDNA的功能性沉默是一种重要的治愈策略，这或许可以通过靶向病毒蛋白HBx来实现。

该研究利用HiBiT裂解检测系统筛选了2000个小分子化合物，研究其抑制HiBiT标记的HBx(HiBiT-HBx)表达的能力。在HBV感染的细胞和人源化的肝小鼠模型中评估了一种候选化合物的抗病毒活性及其影响cccDNA转录的潜在机制。

NAD(P)H：醌氧化还原酶1(NQO1)抑制剂地香豆素可显著降低HBx的表达。此外，在HBV感染细胞和人源化肝小鼠模型中，双香豆素对HBVRNA、HBVDNA、HBsAg和HBc蛋白显示出很强的抗病毒活性。

机制研究表明，内源性NQO1结合并保护HBx蛋白免受20S蛋白酶体介导的降解。NQO1基因敲除或双香豆素处理可显著降低HBx向cccDNA的募集，并抑制cccDNA的转录活性，这与其抑制染色质状态的建立有关。HBx的缺失明显阻断了NQO1基因敲除或双香豆素处理的HBV感染细胞的抗病毒作用。

在此，该研究报道了一种新的针对HBx以对抗慢性HBV感染的小分子；同时还揭示了NQO1通过调节HBx蛋白的稳定性在HBV复制中发挥作用。

摘译自：Cheng ST, Hu JL, Ren JH, et al. Dicoumarol, an NQO1 inhibitor, blocks cccDNA transcription by promoting degradation of HBx[J]. J Hepatol, 2021, 74(3): 522-534.

吉林大学第一医院感染病中心肝病科 

苑广菲 高沿航 报道