个体化定义低血压，以保护大脑

Harvey Cushing在1900年代提倡在手术麻醉期间监测血压，并在1920年代后得到普及，医生们很快意识到了术中低血压与患者不良预后之间的关系。然而即便到100年后的今天，关于低血压定义目前尚无共识。在这篇综述中，我们简单讨论一种定义低血压的通用方法，之后提出一种用于监测脑血流自身调节基础上定义低血压的新方式。

目前确定低血压阈值的方法

关于如何最好的定义术中低血压一直存争议。在Bijker等人的系统回顾了130篇文献中对于低血压的140种不同的定义。最常用的定义是收缩压下降超过基线的20%（占12.9%），次之为收缩压低于100mmHg或下降超过基线血压30%（占7.9%）。这些定义主要基于先前的观点和先例，此外术中确定基线血压也是具有挑战性的。

另一种定义低血压的方法是确定与不良预后相关的血压临界值。Wesselink等人利用42篇高质量的文献进行了系统的回顾，根据非心脏手术后与患者不良预后的关系来确定低血压的血压临界值。任何不良事件相关的术中平均动脉压（MAPs）阈值归纳增加的风险类别。重要脏器损伤（例如急性肾损伤、心肌梗塞、中风或术后谵妄）或死亡的风险，与MAP低于与80mmHg的程度与持续时间成正相关。

尽管Wesselink综述的重点是非心脏手术。但有数据显示使用体外循环（CPB）的心脏手术过程中低MAP与不良患者预后（包括中风和急性肾损伤）之间的关系。CPB期间的血压通常维持在一定水平上，是医院在实践中的最低可耐受MAP。在CPB术中关于“低”与“高” MAP目标对患者预后好处的随机研究产生了矛盾的结果，且对具体患者在手术期间的最低耐受血压没有指导意义。在定义各种导致器官损伤的MAP临界值时必须承认，手术并发症是由患者和手术相关因素共同导致的，这些因素不一定包括受损的器官灌注。此外，没有依据证实存在适用于所有患者的低血压的统一临界值。最后，在这些研究中并未具体解决在所有临床情况下仅将患者MAP维持高于80 mmHg的安全性问题。

根据脑血流自动调节定义的低血压

体内几种稳态有助于向大脑充分输送富含氧气和营养的动脉血，以适应新陈代谢所需要的代谢需求。他们以不同的频率运转以精确调节脑血流。同时，大脑微循环流量也受代谢驱动的神经血管偶联，血氧和二氧化碳水平以及葡萄糖浓度的影响。脑血流的压力自身调节是一个额外可以维持大脑血液稳定供应代谢的体内平衡过程。当血压超出自身调节的极限时，脑血流为被动调节或直接取决于血压。1959年Lassen提出后，长期以来人们一直认为脑血流自身调节的下限为50 mmHg，上限为150 mmHg。这一长期指导围术期血流动力学管理的原则在20年前受到了Drummond的质疑，他强调该假设缺少足以支撑其成立的数据，并且用于推导该假设的统计分析的方法过于简单。

如今的数字处理方法使床旁监测脑血流自身调节得以实现。我们心脏和非心脏手术患者研究中发现：事实上麻醉中的成年患者自身调节下限为40-90mmHg，儿童患者30-55mmHg，这证实了较早的观察结果。并且麻醉期间自身调节的下限与清醒的MAP、收缩压、年龄、病史之间没有相关性。总而言之，这项研究数据支持低血压定义是个人定义，无法有个共性结果。

不同的血管床对血流动力学的反应有所不同。例如在仔猪的失血性休克模型中，在出血的早期，肾脏血流量就减少，即使可进行自身调节的动脉压条件下，也呈现被动调节压力。即肾脏灌注不仅取决于血压，还取决于心输出量。在该研究中，当MAP分别为60、45和40mmHg时，肾血流量分别为基线的75%、50%和25%。直到MAP分别为30、25和15mmHg时，大脑血流量才出现相应减少。在出现导致血压进一步下降低于自身调节下限的休克之前，大脑可持续正常血流，表现为完好的脑血流自身调节，不会出现脑血流的下降。因此，能确保脑灌注的血压条件不一定能确保肾脏及其他依赖心输出量的脏器。然而如今没有广泛应用这些脏器血流的床旁监测。此外，与较低的血压相比，有些患者需要的自身调节适用MAP阈值可能需要比正常血压更高，以保证更好的肾灌注。

最近有关于心输出量对脑血流影响的综述。有一组关于非麻醉状态下个体的汇总数据显示心输出量在不同机制下影响着脑血流。尽管血压变化使脑血流发生了上升或是下降，自身调节仍可能保持正常。相反，在CPB中的动物和人类获得的数据表明，高于临界阈值（大概是自身调节的下限）的血压是决定大脑是否有足够的血流量的主要决定因素，而不是全身血流速度（相当于心输出量）。值得注意的是，在CPB期间无需使用间接影响脑血流的血管活性药物即可控制血流。

虽然有其他干扰脑血流量的因素存在，自身调节通常能保持稳定。例如，我们在动物实验中发现高碳酸血症（无酸中毒或颅内压升高）会破坏自身调节，但血压充分升高，自身调节即可恢复。在该实验中，PaCO2大于80mmHg的仔猪自身调节下限为75mmHg(95%CI，73-77mmHg)，正常的对照组自身调节下限为45mmHg（95%CI,43-47mmHg）。自身调节下限与PaCO2水平相关（斯皮尔曼系数=0.8243,  P < 0.0001）。

当前对低血压定义部分源自与40~65年前得到的数据，该数据认为未麻醉患者的自动调节下限等于MAP比基线降低25％。有趣的是，在描述脑血流量自动调节的论文中，Lassen定义的低血压从70mmHg开始。但是，以动脉粥样硬化为代表的动脉血管疾病会减少器官供血。例如冠状动脉狭窄可导致心肌缺血。所以我们不能期望一种监控能满足所有器官的动脉血压阈值。临床医生只能在手术室和重症监护室选择一个，而保护大脑为重中之重。

监测脑血流量自身调节

现可以使用各种不同动物模型和临床研究验证的方法来连续监测血压的自身调节。大多数方法需要连续监测动态血压，并且连续监测脑血流量、血容量或是氧合。用数学模型将这些方法测量到的血压波形输入与大脑参数波形同步配对输出，自身调节就成为两个信号之间的滤波器。

平均速度指数就是这种自身调节监测的经典方式，其将动脉血压输入，经颅多普勒测得脑血流速度作为输出。将脑自身调节滤波功能建模为两个信号之间的皮尔逊相关系数，其集中于自身交接血管舒缩适应相关的低频变化（0.004-0.04Hz）。当血压低于自身调节的下限或高于自动调节的上限时，自动调节异常或是输入和输出信号之间没有滤波器。这个结果提示了脑血流速度与血压有相关性。当自动调节完好时，在输入和输出信号之间会显示一个有源滤波器，这将导致脑血流量和血压的测量值之间没有相关性。

另一种常用监测方式是将动脉血压与ICP相配对，ICP作为压力反应指数，是脑血容量的替代指标，即增加或减少脑血容量分别响应血压变化的血管舒张和收缩。压力反应性指标只是ICP低频变化与脑灌注压力之间的皮尔逊相关系数，以模拟血管反应性的滤波功能。在血管反应性受损的状态下，ICP未被过滤为来自动脉血压的输出信号，从而导致两者之间呈正相关。当自身调节完好无损时，ICP相对于动脉血压发生变化，并且没有相关性。

各种自身调节监测已使用了多种颅内血流动力学测量方法，包括基于近红外光谱的测量，脑组织氧测量，超声实时测量以及脑血流量，血容量或氧合的其他替代测量。以使用动物模型创建静态自动调节曲线，描绘自身调节的下限金标准，然后使用接收特性测试高于和低于该标准的各种自身调节监护仪。使用这种方法，我们已经验证了基于近红外光谱的脑血氧饱和度指标在动物中对脑血流的激光多普勒通量测量（图1）以及在麻醉下对经颅多普勒脑血流速度的人类进行了验证。很少已发布的方法以这种方式得到验证。该处理技术来自市售的近红外光谱监测仪的数字区域性脑氧饱和度信号以及来自标准血液动力学监测仪的动脉血压信号。然后对信号进行时间积分和滤波，以集中于与介导血管反应性的自动调节相关的低频（小于0.05 Hz）。这种过滤消除了呼吸频率或脉冲频率以及血液稀释所产生的高频噪声，就像CPB一样。接下来，在MAP与激光多普勒通量或局部脑血氧饱和度信号之间计算连续变化的皮尔逊相关系数，并在300秒持续时间窗口中使用10秒平均值生成可变的激光多普勒指数和脑血氧饱和度指数。激光多普勒指数和脑血氧饱和度指数的平均值放置在5 mmHg的箱中。当MAP在自身调节范围内时，脑血氧饱和度指数和激光多普勒指数接近0，但是当MAP低于自身调节的下限时，这些指数接近1，表明脑血流是压力被动的。换句话说，激光多普勒通量和局部脑血氧饱和度是脑血流的替代指标，与MAP直接相关。信号滤波近红外光谱法的显著优势是其输出具有连续性和非侵入性的特点，可以最少干预来简化临床实施。

许多自身调节监测的临床方法通过不断评估血压自发发生的慢波变化与脑血流量或脑血管反应性之间的相关性，从而避免器官灌注受损的患者降低或升高血压的需要。后面这些方法需要时间来生成自身调节指标，可能会无意中使一些患者超出自身调节MAP的上下限范围。除相关性外，还有多种波形分析可用于建模自动调节的滤波功能，包括一致性，相位和传输增益的互相关函数。替代输出和数学函数的组合是多种多样的，可呈现多样的结果。其中一种方法是使血压低频波动（即1 / min）并评估脑血管反应的相位角。只需每分钟1次5cm H2O的呼气末正压，血压即可产生波动。完好的自身调节，血压波动可使脑血管发生大于120°相位角变化。超出自身调节范围的血压表现为相位角较小。此方法用以接近实时的状态评估MAP是否在自身调节范围内。

血压超出自动调节范围的临床意义

脑外伤

早期临床上脑血流自身调节大多用于脑外伤的重症患者。ICP监测在床旁连续评估压力反应性参数，作为评估脑血管反应性的一种手段。追踪ICP与脑灌注压之间的连续，可以评估后者变化是否与前者有关（分别在自身调节完好和受损的情况下）。“最佳脑灌注压”这一术语表示最强自身调节功能时的脑灌注压。在327例脑外伤患者的回顾性研究中，低于最佳压力的脑灌注压力与死亡率相关，而高于最佳压力的脑灌注压力与功能障碍的风险相关。我们在系统回顾和meta分析中比较了不同的自动调节指标来预测脑外伤患者的预后。20篇文献中924例患者的数据显示压力反应指数，平均速度指数和自调节反应指数是3到6个月死亡率或Glasgow预后量表的最强预测因子（z值分别为8.97、6.01，和3.94）。在那篇回顾中，关于急性缺血性中风，颅内出血或蛛网膜下腔出血的患者的研究较少。监测时间与死亡率预测值之间存在相关性。

心脏手术后的并发症

现认为通过近红外光谱法评估监测局部脑血氧饱和度确保心脏手术中脑灌注方法，也是确保除脑外器官灌注的一种实用方法。我们进行了一系列前瞻性研究，评估心脏手术期间通过局部脑血氧饱和度衍生的脑血氧饱和度指数监测评估超出自动调节范围的MAP是否会影响术后并发症发生。我们在一项410名心脏手术患者的研究中，确定了MAP低于CPB期间自身调节下限的曲线下面积与术后急性肾损伤之间的关系。急性肾损伤患者MAP低于自动调节下限的曲线下面积较未患急性肾损伤患者高34.8％。在风险调整分析中，曲线下的MAP低于自身调节下限的面积预测急性肾损伤（相对危险度为1.02；95％CI为1.01-1.04；P = 0.001）。在低于自身调节下限的情况下，MAP每下降5 mmHg发生急性肾损伤的风险为10％（95％CI，7.2％-18.8％）。

由于心脏手术术后死亡率相对较低，因此常以其他重要脏器并发症发生率来评价手术质量。我们分析评估MAP低于CPB期间自身调节的下限与心脏手术后的重大并发症发病率或死亡率之间的关系。后者综合定义为：手术后30天内死亡，中风，肾衰，机械通气48小时或出现低心输出量综合征。在450名患者中有83名（18.4％）得到了阳性结果。CPB期间MAP低于自身调节下限的曲线下面积与重大并发症发病率或手术死亡率独立相关（比值比为1.36；95％CI为1.08-1.71；P = 0.008）。综合评估表明，脑卒中（P = 0.056），肾功能衰竭（P = 0.03）和长时间机械通气（P <0.001）的患者，相较于无这些并发症患者MAP低于自身调节下限的曲线下面积更大。表2显示了有无器官损伤的患者分别MAP低于自身调节的下限。

术后脑功能障碍

术中简单地升高MAP地目标值可能导致高于某些患者MAP自身调节上限。在这种情况下，脑血流量将与MAP成比例增加，可能导致脑灌注过多，非手术患者的脑水肿和脑功能障碍有关与这相关。在303名接受CPB心脏手术的患者的研究中，有62％的患者观察到脑自身调节的上限。在剩余38％的患者中，我们推测MAP从未达到此阈值。脑血流量自身调节上限的MAP为（平均值±SD）90±12 mmHg（95％CI，88至91 mmHg）。临床上检测到谵妄的患者与未谵妄的患者相比，MAP低于自身调节下限的曲线下面积更大。然而当逻辑模型包括曲线下MAP高于自身调节上限的区域时，低于下限的曲线下区域不再预测术后谵妄发生。在后一种模型中，MAP大于自动调节上限的曲线下面积与临床谵妄独立相关（比值比为1.09；95％CI为1.03-1.15）。

术后ICU血压与脑损伤生物标志物释放有关

在ICU中从心脏手术中苏醒的患者仍有发生低血压的风险。我们对ICU心脏手术后的121例患者进行了一项回顾性研究，评估了MAP低于自动调节下限与脑细胞损伤之间的关系。一般可通过测量脑特异性损伤生物标志物神经胶质纤维酸性蛋白的血浆浓度来评估脑损伤。65位（53.7％）在ICU患者中平均MAP低于最佳自身调节范围（即自身调节最稳定或脑血氧饱和度指标值最低的MAP）。手术结束后评估血浆胶质纤维酸蛋白水平，ICU中MAP低于最佳值的幅度和持续时间的乘积与术后第1天测得的血浆神经胶质纤维酸蛋白水平相关（系数为1.77；95％CI为1.27-2.48；P = 0.001）。传统定义地低血压临界值（即收缩压小于清醒基线的20％，小于清醒基线的30％和/或收缩压小于100 mmHg）与术后血浆胶质纤维酸性蛋白无关。

个性化的MAP目标降低术后谵妄

之前的回顾性分析已经确定了MAP超出自身调节范围的曲线下面积与术后并发症无因果关系。为了更好地评估低血压对于心脏手术患者预后的重要性。我们完成了一项前瞻性、随机、单盲研究：CPB期间的MAP的目标是大于自身调节的下限，而不是根据经验选择MAP目标。参加该试验的199名患者中有一部分接受了术后谵妄的详细评估。我们发现，与常规治疗相比，通过自身调节监测确定MAP目标的患者谵妄的几率降低了45%（比值比，0.55；95％CI，0.31-0.97；P = 0.04）。虽然仅是初步数据，但足以表明最佳MAP介于自身调节上下限之间，但在CPB期间，低于上限可能是较好减少术后谵妄的策略。

监测非心脏手术中的自身调节

我们的工作主要集中在心脏外科手术患者身上，这些患者的动脉导管可用于直接血压监测。我们的方法涉及将脑血流的低频变化与MAP相关联，而不是收缩压或舒张压。因为我们的数据是基于MAP，故CPB的低搏动状态在很大程度上不限制我们的发现应用于其他情况。实际上我们已经证明植入非搏动性左心室装置后，脑血流的自身调节能得以保持。我们还曾发表了在非心脏手术中使用从无创手指体积描记法获得的连续动脉压读数来监测脑血流量自身调节的情况。肩部手术的患者中，仰卧位时自身调节下限MAP为65 mmHg，而沙滩椅位时70 mmHg。与侧卧位患者相比，沙滩椅位的患者更有可能在手术期间表现出MAP低于自身调节下限。

定义低血压的临床方法

在定义术中低血压时，临床医生必须承认几个重要原则。首先，任何用于定义低血压的血压临界值对器官功能的最终影响取决于其持续时间（表1）。因此，长期低于65mmHg的MAP可能导致缺血性器官损伤，其程度可能与MAP小于40 mmHg持续较短时间相似。其次，器官血流储备会抵御来自低于自身调节极限MAP伤害，避免直接损害。大脑的中枢神经系统（CNS）血流储备的概念可以解释静息脑血流与发生脑灌注不足症状的脑血流之间的差异。在健康非麻醉状态的受试者中，大脑可以减少35%-40%的脑血流而不出现灌注不足症状。因此在脑血流量低于CNS流量储备极限之前，低于自身调节下限的MAP可能不会导致CNS损伤。但是镇静、麻醉或重症患者无法表现脑灌注不足的症状。此外CNS相关个体阈值无法确定，并且可能受到许多临床其他因素的影响。后者包括以腔隙性脑梗位代表的隐匿脑梗，或心脏术后通过脑磁共振成像发现的脑水肿。我们发现了通过脑磁共振成像确定的脑白质疾病，脑小血管疾病的指标和脑血流量自身调节受损之间的关系。因此尽管患者可在短时间耐受低于自身调节的下限或高于自身调节的上限的血压，但在手术室或ICU得到这些临界值比基于人口的汇总估计更精确。

我们研究的是MAP，而不是脑灌注压力（即MAP减去ICP或中心静脉压后较高者），因为CPB期间静脉引流会导致中心静脉压低。在ICP或中心静脉压升高的情况下，应是考虑脑灌注压而非MAP本身。实验显示ICP升高与自动调节下限的非线性右移相关。在一项腔静脉肺动脉吻合术患儿的临床研究中，CVP升高（例如腔肺压力）与自身调节功能衰竭相关。在研究中，呼气末中吸入麻醉药的浓度低于1MAC，较高浓度的吸入麻醉药可以缩短自律调节平台，而静脉麻醉药则没有这种作用。

迄今为止，我们得到的成果有：（1）在实验动物和人类中验证了临床可行的脑血流自身调节方法；（2）证明了自身调节界限以外的MAP与脑功能障碍和其他器官损伤之间的关系；（3）表明在心脏手术中处理低于自身调节下限的MAP可减少术后谵妄的发生率。我们承认，大多数将超出自身调节界限的MAP与患者不良预后联系在一起的临床发现均以心脏外科手术为条件，这些结果并不能轻易类推到非心脏手术中。这需要更多研究来加以佐证。由于缺少美国食品药品监督管理局（FDA）批准的监测仪器，是目前实行脑血流自身调节监测的一大障碍。我们现证实了有一种市售“即插即用”基于近红外光谱的自身调节监护仪的可行性。

尽管如此，在没有临床可用的自动调节监测器的情况下，可以从现有数据中得出血液动力学管理的一些推论。我们发现成人CPB期间的“最佳MAP”为（平均值±SD）78±11 mmHg（图2）。在一项617例心脏手术患者研究发现，自身调节的平均（±SD）下限为65±12 mmHg，自身调节的平均上限为84±11 mmHg。有趣的是，基于多元回归分析与最佳MAP独立相关的变量是：非白人种族（增加2.7 mmHg；P = 0.034）；利尿剂的使用（减少1.9mmHg，P = 0.049）;颈前动脉内膜切除术（降低5.5 mmHg，P = 0.019）；和CPB持续时间（每60分钟减少1.28 mmHg，P = 0.022），但不包括患者年龄或病史，包括高血压。

对于肩部手术的患者，我们的数据表明，大多数患者中自身调节的下限是MAP在65至70 mmHg之间。这些数据与将MAP临界值和器官损伤联系在一起的观察性数据库综述的系统评价的结果一致（表1）。我们的发现与Drummond最近发表的一篇综述中的结论进一步吻合，他在文中强调，如沙滩椅位进行手术时将头部抬高至高于水平面时，必须考虑的Willis环处的预计血压。尽管这些合理的建议可能适用于大多数患者，但仍有一些患者不在此列。

结论

在全身麻醉期间的测量血压的习惯保持一个世纪之后，临床医生现在有了一种潜在的工具，可以根据脑血流量自身调节监测来个性化定义低血压。现有的数据指出了针对大量患者使用单一血压临界值的局限性，因为个人临界值可能有所不同。尽管如此，临床医生目前仍被迫使用此方法来确定给定患者的最低耐受血压，这种情况要持续到美国食品药品监督管理局批准的床旁监测自身调节监护仪的出现，才会有改变。