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检验视界 | 作为药物肾毒性标志物的血/尿胱抑素C：早期识别与诊断肾损伤

2021

03/12

三度医学

A-

A+

随着系统生物信息学分析方法的不断成熟，早期肾毒性标志物及毒性机制将逐渐被揭示，生物标志物参与并反映多重病理机制的特性将得到不断拓展，血/尿胱抑素C同检为疾病评估、诊断、治疗提供新思路。

肾脏是药物毒性作用的重要靶器官，约20%的肾毒性由药物引起。临床上，早期肾损伤难于发现，采用传统肾功能检测方法发现血肌酐、尿素氮水平升高时，肾脏往往已发生严重损害。尽可能早地发现药物的肾毒性，不仅能为临床用药安全提供保障，还能大大降低药物开发风险。

目前对药物肾毒性尤其是慢性毒性的预测仍显不足，药物肾毒性经常被漏估或低估，其主要原因之一是缺乏灵敏、可靠、专属性强的评价指标。长久以来，胱抑素C（半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C）作为肾毒性、肾损伤评估的生物学标志物之一，用于临床早期发现和诊断肾损伤，得到普遍重视；本篇整理即基于此展开，希望为新药研发及指导临床安全用药提供依据。

血/尿胱抑素C 之于肾毒性评估

胱抑素C（Cystatin C,缩写为Cys C) 是半胱氨酸蛋白酶抑制剂蛋白质的一种，相对分子质量为 13,000，可在体内以恒定速度产生，存在于各种体液中，如血清、尿液、精浆，且不受年龄、性别、体重、炎症等影响。自1985年以来，胱抑素C 即被视为检测肾功能的良好标志物，由于不受许多生理病理因素的影响，同肾小球滤过率（GFR）的其他标志物相比，具有众多优越性。

● 尿胱抑素 C 检测作为评估肾小管功能的重要指标：正常情况下，胱抑素C 在肾小管上皮细胞重吸收，其在尿中浓度低于0.1mg/L；当肾小管受损时，胱抑素C 重吸收障碍导致浓度升高；因此，尿中胱抑素C 的浓度变化可反映患者的肾小管功能。

● 血清胱抑素C 是反应肾小球滤过情况的重要指标 ：胱抑素C 的生物学特性使它成为基本满足理想内源性GFR标志物要求的内源性物质，大量研究证实胱抑素C 是优于血清肌酐(Scr) 的内源性标记物，其浓度主要由肾小球滤过率（GFR）决定。

● 胱抑素C 血/尿同检：临床应用研究提倡血、尿胱抑素C 同检，可实现早期预测肾小球及肾小管功能，降低漏检风险，为疾病评估、诊断、治疗提供相对更全面、多元信息。在胱抑素C 的检测方法学上，以免疫比浊法替代了早先的放射免疫、荧光免疫等测定法，使测定时间更短，且可在自动生化仪上进行。

以万古霉素相关肾毒性评估为例

尽早发现新药脏器的损伤，不仅有利于保障新药受试者的安全，同时也有利于制药公司和监管部门尽早评估受试药的风险，以减少不必要的浪费。胱抑素C较早获得美国食品药品监督局（FDA）和欧洲医药评价署（EMEA）认可，是药物性肾损伤早期评估的生物标志物之一。已发表文献有很多这方面的报道，胱抑素C 用于评估药物性肾毒性中涉及的药物广泛，如肿瘤化疗药顺铂、甲氨蝶呤，抗真菌药两性霉素B，抗生素药阿米卡星等。以下以抗生素万古霉素相关肾毒性的评估为例，展开说明血/尿胱抑素C的参与价值。

● 评估研究（一）：尿胱抑素C

钟丹锋等研究，比较了180 例使用万古霉素患者尿胱抑素、血肌酸酐等指标的水平；试验组用药后 12、24、48h 尿胱抑素C 显著高于对照组( P＜0.05)，对应诊断万古霉素肾损伤受试者工作特征曲线下面积为 0.783，敏感性为 0.864 ，特异性为 0.784。试验组尿胱抑素C 在用药后12h 显著高于对照组，而血肌酸酐在用药后 48h 才显著高于对照组，提示尿胱抑素C 诊断肾损伤早于血肌酸酐。ROC工作曲线的分析，也进一步说明尿胱抑素C 诊断万古霉素肾损伤的敏感性和特异性均显著优于血肌酸酐。

图1　尿胱抑素C 受试者ROC曲线分析

● 评估研究（二）：血清胱抑素C

覃小玲等对203例静脉注射万古霉素治疗的成人住院患者开展了肾毒性研究，比较肾毒性组和非肾毒性组患者在万古霉素治疗结束后 ScysC 水平的差异。万古霉素治疗结束后的胱抑素C 水平在肾毒性组(2.15 mg/L)明显高于非肾毒性组(1.16 mg/L)，差异有统计学意义(P＜0.05)；受试者工作特征曲线下面积比值为0.78 (95%CI: 0.72-0.84， P＜0.05)。回归分析得到，治疗结束后 ScysC＞1.28 mg/L 会显著增加万古霉素相关肾毒性的风险。

图2　血清胱抑素C 受试者ROC曲线分析

小结

随着系统生物信息学分析方法的不断成熟，早期肾毒性标志物及毒性机制将逐渐被揭示，生物标志物参与并反映多重病理机制的特性将得到不断拓展，血/尿胱抑素C同检为疾病评估、诊断、治疗提供新思路。目前，不同药物肾毒性的分类、分级标准化尚待完善，血/尿胱抑素C或可与其它指标联合，发挥生物标志物的度量评测作用，促进药物肾毒性的早期识别与诊疗管理。

引用文献：

【1】Benjamin R,et al.,Biomarkers of drug-induced kidney toxicity,Ther Drug Monit,2019(4)．

【2】杜海燕等．药物肾毒性生物标志物研究进展．中国医院用药评价与分析. 2017.17(6)．

【3】钟丹锋等．尿肾损伤分子1和尿胱抑素C 在重症监护室万古霉素肾损伤早期诊断中的作用．中国临床药理学杂志. 2016,32(02)．

【4】覃小玲等．血清胱抑素C 对评价万古霉素相关肾毒性的临床应用的价值．中国临床药理学杂志,2017(1)．