晚期浆液性卵巢癌的单细胞研究

 

背景介绍

 

数据介绍

 

结果解析

    对Cohort 1的样本进行scRNA-seq分析，鉴定出18个不同的细胞亚群，包括上皮细胞(由EPCAM、细胞角蛋白、激肽释放酶标记的5个cluster)、巨噬细胞(由CD14、AIF1、CSF1R、CD163标记的4个cluster)、癌症相关成纤维细胞(CAFs)(由PDPN、DCN和THY1标记的4个cluster)、树突状细胞(由CD1C、CD1E、CC163标记的2个cluster)、B细胞（CD19、CD79A/B）、T细胞（CD2、CD3D/E/G）以及红细胞（GATA1、血红蛋白编码的基因）。

    其中免疫细胞的比例最高(图1C)，而癌细胞间在存在明显的异质性（图1B-D），这种异质性与既往治疗史无关。

    在癌症成纤维细胞（CAFs）中，发现了不同的细胞状态，有部分CAFs亚群表达了免疫相关基因，另一部分CAFs无免疫基因表达，表明部分CAFs亚群具有免疫调节作用(图1E)。

所有恶性细胞亚群都存在高度分化的特征，只有cluster4高表达了增殖特征(图2D)，在CAFs和巨噬细胞亚群中，“间充质”和“免疫反应”的特征表达明显，而在癌细胞亚群中几乎不表达这两个特征(图2E)。

通过上述分析，作者锁定了HGSOC中的JAK-STAT通路，理由有三个：

1）癌细胞高表达了很多免疫相关的基因，这些基因会导致JAK-STAT通路下调；

2）在腹水的微环境中，CAFs中高表达分泌相关的基因（如IL6, CXCL12），这些基因会激活JAK-STAT通路；

3）不论在肿瘤细胞或非肿瘤细胞，JAK-STAT通路中的相关基因表达都很高(图3G、H)。

为了确定JAK/STAT抑制的影响，作者在HGSOC细胞株OVCAR4中使用了15种针对该通路的化合物和铂类化疗药物，并确定JSI-124是一种有效的细胞活性抑制剂(图4A)。JSI-124在三种不同患者来源的细胞培养模型和额外的HGSOC细胞系中显示出抗肿瘤活性，而其他常用的治疗HGSOC的药物却没有活性(图4B、C)。

在PDX模型DF20中，JSI-124在治疗早期(腹腔注射后7天)分别抑制恶性腹水的发生和肿瘤的生长(图4G，I)。此外，JSI-124显著降低了疾病负荷(图4H，j)。

这些结果表明，抑制JAK/STAT可能是HGSOC患者的一种有效的治疗选择。

 

小编总结

 

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