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心闻速递 | EHJ：丹麦队列研究，免疫检查点抑制剂增加心脏不良事件风险

2021

03/11

三度医学

A-

A+

天津医科大学第二医院心脏科　张楠刘彤教授

免疫相关不良反应（irAE）目前已成为免疫检查点抑制剂（ICIs）领域的研究热点，同时也是临床关注的重点。根据既往研究，高达40%的患者在使用ICIs后各器官可能出现轻到中度的irAE，约2%可出现重度或危及生命的irAE。其中，ICIs通过影响心脏传导系统和心肌细胞的功能从而导致心律失常、心包炎、心肌炎、心力衰竭、心脏性猝死等事件的发生率增加，因此显著降低了患者的生存获益。然而，上述心脏不良事件的数据主要来源于既往个案报道及药物警戒数据库，目前尚缺乏相关大规模真实世界研究。

最近发表了一项基于丹麦全国人口的大规模回顾性队列研究，旨在明确肺癌及恶性黑色素瘤患者使用ICIs后的心脏不良事件风险。

研究中心图

研究方法

该研究的数据来源于丹麦的4个全国性数据库，各数据库之间互相链接从而实现资料互补，全面包括了各患者的诊断、住院、用药、死亡登记等信息。研究对2011年首个ICI上市直到2017年间丹麦全国的肺癌及恶性黑色素瘤的患者进行纳入。主要复合结局为心脏不良事件（包括心律失常、心肌炎、心包炎、心衰）及心血管相关死亡，上述各独立事件作为研究的次要结局。该研究重点分析了各结局事件的绝对风险及与对照组相比的相对风险。

研究结果

1、患者基线特征 ：

研究共纳入25,573例肺癌患者及13,626例恶性黑色素瘤患者，其中有734例肺癌患者接受了抗PD-1治疗，分别有145及212例恶性黑色素瘤患者接受了抗PD-1和抗CTLA-4治疗(图1)。肺癌患者的中位年龄为71岁（IQR，64-77岁），男性占比 50.5%，患病率最高的合并疾病是高血压（37.2%）、COPD（18.6%）、糖尿病（13.2%）。恶性黑色素瘤患者的中位年龄为60岁（IQR，46-71岁），男性占比45.6%，高血压（21.6%）和糖尿病（6.6%）是最常见的合并疾病（表1，表2）。

图1：患者入选流程图

表1：肺癌和恶性黑色素瘤患者的总体基线资料

表2：各亚组人群的基线资料

2、各结局事件的绝对风险：

开始抗PD-1治疗的第一年内，肺癌患者发生心脏事件的绝对风险为9.7%（95% CI, [6.8–12.5]）；恶性黑色素瘤患者中，接受抗PD-1治疗者心脏事件的一年绝对风险为6.6%（95% CI, [1.8–11.3]），而抗CTLA-4者则为7.5%（95% CI, [3.7–11.3]）。值得注意的是，该研究中观察到的上述绝对风险值要高于既往药物警戒数据库研究的报告风险值，原因可能在于后者仅限于被报告的不良事件，而真实世界研究的数据则更加全面（表3，表4，图2A）。

表3：ICIs使用6个月和1年后患者发生心脏事件的绝对风险

表4：开启ICIs治疗到发生心脏事件的时间间隔

图2A: 心脏事件的一年绝对风险

图2B: 心血管死亡及非心血管死亡的一年绝对风险

3、各结局事件的相对风险（vs.未接受ICIs治疗的患者）：

肺癌患者在接受抗PD-1治疗的前6个月内发生心脏事件的相对风险显著高于对照组（HR, 2.14; 95% CI [1.50–3.05]）,6个月以后的相对风险较对照组相比亦明显升高（HR, 2.26; 95% CI[1.27–4.02]）。对于接受抗PD-1治疗的恶性黑色素瘤患者，仅在前6个月内观察到较高的相对风险（HR, 4.30; 95% CI [1.38– 13.42]）, 6个月以后则无明显差异（HR, 2.46; 95% CI [0.34–17.56]）；而对于接受抗CTLA-4治疗的恶性黑色素瘤患者，无论是6个月内（HR, 4.93; 95% CI[ 2.45–9.94]）或者是6个月后（HR, 3.48; 95% CI [1.91–6.35]）心脏事件相对风险均明显升高（图3）。

图3：ICIs vs.非ICIs组心脏事件发生的相对风险

研究结论

对于肺癌及恶性黑色素瘤患者，ICI治疗可导致心脏事件发生的相对风险显著增加；其次，该研究观察到的绝对风险比既往药物警戒数据库研究报道的风险更高，提示既往可能低估了ICI相关的心脏风险，因此今后应当给予其更高的关注、时刻警惕心脏不良事件的发生。

编者评论

该研究以丹麦的大规模真实世界数据为基础，明确了ICI相关心脏不良事件的绝对风险和相对风险。该研究结果一方面提示，接受ICI治疗后不仅是早期可能出现心脏不良事件，6个月以后同样面临着较高的心脏风险；其次，ICI相关心脏不良事件的实际发生率可能高于既往报道数据。因此，在使用ICI时应当加强心脏监测并延长监测的时间，尽可能避免心脏不良事件的发生。