肾脏与铁代谢-part2

💊 肾脏疾病可直接或间接影响全身铁平衡

    👉 肾小管疾病

        ◾ 在患有Fanconi综合征的患者(包括Dent病或Lowe综合征)中观察到的肾小管功能障碍会导致铁重吸收减少，从而导致Tf和铁的尿排泄增加。然而，这些疾病并不会改变血清铁含量 (见👇表)

    👉 肾小球病变

        ◾ 多个临床研究表明肾小球疾病引起的蛋白尿可导致尿中铁的直接损失，包括膜性肾病，FSGS，局灶性肾小球肾炎，系膜增生性肾小球肾炎和糖尿病肾病的患者尿液中Tf和铁水平均升高

        ◾ 患有严重肾小球疾病的患者每天过滤约1mg的转铁蛋白结合铁(TBI)，估计每天的尿铁流失量约为0.5mg

        ◾ 与全身性绝对铁缺乏症和铁缺乏性贫血(IDA)有关

        机制：①尿铁丢失 ②尿铜或铜蓝蛋白丢失 ③ 尿EPO丢失

        ◾ 肾小球病患者还表现出低转铁蛋白血症，尽管肝脏合成转铁蛋白增加，但并不能充分弥补低转铁蛋白血症，导致相对较高的Tf饱和度(TSAT)

慢性肾脏疾病中的铁调素

💊 CKD患者通常具有高铁调素水平

    👉 机制

    ① 炎症诱导铁调素合成

    ② 静脉输注铁治疗导致铁储存增加

    ③ 肾小球滤过率的下降阻止了肾铁调素的排泄

👆图示各期CKD中铁调素的变化

💊 血清铁调素水平的增加会减少膳食中铁的吸收并促进网状内皮系统细胞中铁的螯合

💊 许多CKD患者还患有功能性铁缺乏症(FID)，其特征是无法从人体存储中释放铁，无法满足促红细胞生成的需求(也称为网状内皮系统铁阻断)，导致血清低TSAT和正常或高血清Ft水平

💊 铁调素介导的网状内皮系统细胞中铁的蓄积也可能促进在这些细胞中特定病原体的增殖。然而，目前关于CKD患者中铁调素，铁(治疗)和感染之间潜在关联的担忧主要是理论上的(见👇图)，缺乏临床和实验数据

👆图示铁浓度和感染的风险关系

💊 在CKD患者中，铁调素被认为是心血管事件的危险因素，与动脉粥样硬化疾病相关

    👉 针对血液透析(图左)和腹膜透析(图右)患者的研究分别显示了动脉僵硬度和高铁调素水平之间的关联

左图示在HD患者中，血铁调素水平与脉搏波速度(ba-PWV)相关(R=0.251, P=0.0064)，右图示在CAPD患者中，血铁调素水平与流动介导的扩张(以此作为动脉僵硬度的标志)相关(R=0.498, P<0.001)

    👉 在非透析的CKD患者中，血铁调素水平与心超指标的关联👇

💊 机制：铁调素介导的铁螯合在血管壁巨噬细胞中，导致心血管事件👇

👆图示在血清铁调素升高的条件下，大量铁储存在血管壁内的巨噬细胞和血管内皮细胞中。Fe(II)催化多种自由基氧化反应，称为Fenton或Haber-Weiss反应，超氧阴离子(O-2)和过氧化氢(H2O2)形成羟基自由基(OH)，从而促进活性氧的产生和各种退化过程，包括动脉粥样硬化

慢性肾脏疾病中铁与促红素（EPO）

💊 EPO主要由肾脏产生

💊 在CKD中，肾细胞丢失和炎症介导的EPO合成抑制导致循环EPO水平降低(👇图左)，且促红细胞生成活性降低(👇图右)

左图示在肾功能不全的患者中，血肌酐与抑制红系生成相关；右图示与正常人群血清相比，尿毒症患者血清干预胎鼠肝培养，红系生成明显减少

💊 由于血浆中的铜和主要铜载体蛋白(铜蓝蛋白 CP)在将Fe(II)氧化为Fe(III)方面具有关键作用，从而能够与循环Tf结合，因此肾病综合征患者铜或CP的尿流失也可能导致缺铁性红细胞生成

👆图示一先天性NS婴儿接受口服铜治疗后，网织红细胞和血红蛋白增加

慢性肾脏病的贫血处理

💊 促红细胞生成素(ESA)的治疗使血红蛋白浓度得以提高，而没有输血相关的铁超负荷的风险

💊 通过增加红细胞生成，ESA治疗会进一步消耗循环铁，补充铁作为CKD贫血治疗的主要手段

💊 静脉输注铁是作为ESA治疗佐剂的主要补铁方法，与口服铁剂相比，尤其是在血液透析患者中，由于饮食中铁的吸收受损以及对肠道微生物组的潜在有害作用，静脉输铁是首选方法

💊 静脉注射铁剂使用的不良反应也应引起重视，例如过敏反应，肝铁超负荷和感染风险增加

总结

① 肾小管疾病导致肾铁重吸收能力下降，因此尿铁排泄增加，但血浆铁水平没有变化

② 在肾小球疾病中，肾小球渗漏会增加血浆铁的肾脏滤过，导致铁和促红细胞生成素(EPO)的尿排泄增加

③ 慢性炎症刺激铁调素的合成，导致功能性铁缺乏，贫血和其他潜在并发症，包括感染，动脉粥样硬化和心血管事件的风险增加

④ 由于肾小球滤过增强和肾生成减少导致EPO水平降低，红细胞生成减少，并导致贫血

⑤ 通过静脉补充铁和使用促红细胞生成剂(ESA)治疗可恢复血浆铁水平并刺激促红细胞生成，改善贫血

💊 系统性铁失衡，无论是遗传的还是后天的，都可以极大地影响各个器官的功能

💊 系统性铁超负荷，铁缺乏和铁分布紊乱具有不同的影响

💊 影响主要的是铁利用和循环器官，包括肝脏，脾脏，心脏，内分泌器官和骨髓

💊 随着治疗铁症的主要并发症和延长患者生存期的治疗方法得到改善，这些疾病的其他并发症正在出现，包括肾脏损伤

在生理条件下，血浆铁来源于饮食摄入和巨噬细胞铁的储存，并受铁调素的调节。血浆铁在肾脏中被过滤，然后重新吸收到循环系统中，从而防止了尿铁的流失

a)全身铁超负荷

① 遗传性血色素沉着病是由突变引起，突变导致铁调素合成受阻或减少，导致全身铁负荷，肾铁沉积，尿铁排泄增加和肾损伤

② β-地中海贫血导致红细胞生成无效，引起铁负荷性贫血。随后的反复红细胞输血进一步增加了铁负荷，导致肾铁沉积，尿铁流失和肾脏损伤

③ 减少系统铁超负荷的同时进行螯合治疗，也可以直接或通过铁的过度消耗而损害肾脏

b) 全身性铁缺乏症

① 饮食中铁的摄入减少或出血降低全身性铁水平，导致缺铁性贫血，与肾损伤有关

② 炎症增加肝铁调素的合成，从而导致铁摄取减少和铁巨噬细胞再循环。这些作用导致全身铁水平减少和贫血。目前尚不清楚这种功能性铁缺乏症是否会影响肾脏健康

👇表示全身铁代谢异常对肾脏影响的总结

💊 铁被怀疑与急性肾损伤(AKI)和CKD的发生和/或发展有关

👆表示铁引起肾损伤的证据总结

💊 CKD动物模型中的许多研究提供了增加肾铁暴露在肾损伤中的作用的证据

    👉 减少饮食中铁的摄入或铁螯合疗法的有益作用

        ◾ 5/6肾切除术的大鼠中，限制铁饮食可减轻肾小球损伤和肾小管间质损伤👇

      ◾ 其他动物模型，如在单侧输尿管梗阻(UUO) 模型中，可减少肾小管间质纤维化；在狼疮肾炎小鼠模型中，减少蛋白尿和血尿素氮浓度

💊 尽管多个体内的动物模型证据表明降低铁暴露可以阻止CKD的发展，但是来自人体研究的证据仍然有限

    👉 迄今为止，只有一项研究报道了去铁酮治疗肾小球肾炎和糖尿病肾病后肾损伤减轻👇

    👉 Mendelian randomization study调查了铁水平对GFR的影响，结果却表明铁对普通人群的肾脏功能具有保护作用

💊 因此，必须小心地保持铁的平衡，与铁有关的疗法可能是一把双刃剑

铁调素的保护作用

💊 观察性研究发现尿液中高铁调素与术后AKI的风险降低之间存在正相关性👇

👆图示心肺旁路手术后肌酐变化与尿铁调素的关系

💊 尚未充分阐明铁调素发挥其保护作用的机制

    👉 在小鼠中，已证明在远端肾单位中局部产生铁调素

    👉 远端小管上皮细胞中内源性铁调素的敲除促进了血红素诱导的氧化和内质网(ER)应激，表明内源性肾铁调素可能有助于保护作用

血红素加氧酶1(HO1)的保护作用

💊 HO1在AKI中具有保护作用，并且可能发挥多种肾脏保护机制，包括抗氧化，抗炎和抗凋亡作用

👆表示HO-1或其产物在AKI中的作用

👆表示通过HO-1或其产物的药物在AKI中的保护作用

铁介导的肾损伤机制的总结

💊 由于铁在许多生物过程中的内在作用，因此难以弄清铁在涉及肾脏疾病的有害过程中的作用

💊 氧化应激，炎症和细胞死亡调节机制被认为是重要作用机制

铁介导的肾损伤和细胞死亡的各种分子机制可能与急性肾损伤和慢性肾脏病的发病机制相关

① 铁诱导或介导细胞死亡，以铁死亡的形式发生，伴随着损伤相关分子模式(DAMPs)和反应性细胞器(包括溶酶体，过氧化物酶体和线粒体)的释放。这种释放反过来会导致免疫反应，从而激活其他细胞死亡途径，例如坏死和细胞炎性死亡。长时间的肾脏损伤和DAMP的形成可能导致CKD

② 铁调素可通过铁转运蛋白(FPN)降解和随后诱导铁蛋白复合物(FtH/FtL)的形成防止铁介导的细胞死亡

③ 血红素加氧酶1(HO1)的诱导表达通过减少活性氧(ROS)的形成和炎症来防止细胞死亡

柠檬酸钠

💊 柠檬酸铁是一种铁基口服磷酸盐结合剂，已被批准用于控制CKD成年患者的血清磷酸盐水平

    👉 在美国一项针对非透析依赖型CKD和IDA的患者的3期试验中，与安慰剂相比，柠檬酸铁治疗显着提高了血红蛋白，TSAT和Ft的水平，降低血清磷酸盐水平👇

💊 机制：可能与柠檬酸铁治疗降低FGF23的水平相关，从而改善临床结局

💊 柠檬酸铁化合物对于CKD和高磷血症的肾性贫血可能是安全有效的治疗方法

💊 但需要长期研究以评估柠檬酸铁治疗对临床相关结局的影响，例如生活质量，CKD进展，心血管事件和全因死亡率

铁调素-铁转运蛋白轴靶向治疗

💊 铁调素拮抗剂或抑制铁转运蛋白对铁调素作用的药物可能提供ESA和IV铁治疗的替代策略或使这些药物的剂量更安全

💊 铁调素拮抗化合物可以动员铁，并且可能有效减轻CKD中炎症引起的贫血

💊 目前一些药物的第一阶段和第二阶段研究已经完成

HIF稳定剂

💊 CKD贫血的另一种潜在治疗策略是靶向HIF转录因子

💊 HIF稳定剂是2-氧戊二酸酯的竞争者，可防止PHD降解HIF，因此可模拟肾脏中内源性EPO的低氧驱动表达

💊 目前是最有前途的候选药物，其中一些已经在3期临床试验中

💊 由于HIF转录因子参与多种生理过程，因此在治疗其他肾脏疾病或与肾脏疾病(如IRI，肾纤维化，心肌损伤和移植器官的损害)相关的疾病中也可能起到重要作用

💊 其他潜在的有益作用包括降低血压，改善葡萄糖耐量和脂质分布，保护器官免受缺血性损伤和调节肾脏缺氧

💊 HIF稳定剂的安全性问题包括恶性肿瘤，糖尿病性视网膜病，肺动脉高压，心力衰竭，感染，炎症，自身免疫性疾病，肾纤维化，多囊性肾病和高钾血症的发生或发展的风险

贫血的个体化治疗

💊 比较普通人群和血液透析患者中铁调素和铁代谢相关的基因位点，有望鉴定出与治疗结果相关的基因

💊 此类基因的鉴定可以设计出CKD患者贫血的最佳个性化治疗策略

💊 从而指导使用可用化合物的不同组合来优化单个患者的预后

💊 铁是生命中必不可少的元素，但由于其潜在的有害作用，因此必须严格管理

💊 肾脏中已经发现了许多最初在肠上皮细胞，肝细胞和巨噬细胞中描述的铁运输，储存和调节途径。但是，尚未完全了解涉及肾铁处理的机制

💊 在生理条件下，肾脏不同节段的肾铁处理机制不同

💊 在肾脏疾病的患者中，由于贫血铁蛋白的增加，尿中铁的分泌增加，饮食中铁的吸收和利用减少，以及由于EPO的丢失而导致的红细胞生成减少，导致引起贫血的全身性铁水平降低

💊 全身性铁失衡(铁负荷过高或铁缺乏)与肾功能下降和/或肾损伤有关

💊 铁可能在AKI和CKD中起重要作用，既可以作为氧化应激和线粒体功能障碍的关键引发剂，也可以作为炎症的有效调节剂，并且可以促进AKI到CKD的发展

💊 针对局部和全身性铁稳态，为治疗肾脏疾病及其并发症提供了常规和新颖的治疗选择，但需要密切监测铁的平衡以及对相关临床结局参数的潜在有害影响

Ref

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by 肾世风云 · 钟钟