【经典回顾】儿童实体肿瘤——免疫治疗篇

2021-03-09 e药安全

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免疫治疗已广泛应用于多种成人恶性肿瘤的治疗。

上一期【经典回顾】儿童实体肿瘤-相关信号通路及靶点篇，我们对儿童肿瘤的相关信号通路及靶点进行了概述，本期将继续和大家分享——免疫治疗在儿童实体瘤中的应用。

免疫治疗已广泛应用于多种成人恶性肿瘤的治疗，目前，尚缺乏其在儿童患者中安全性和有效性的信息。与成人肿瘤相比，儿童肿瘤中出现体细胞编码突变的情况较为少见。也就是说，这种情况很可能导致儿童肿瘤中缺乏可以被T细胞识别的新抗原。这种突变负荷的差异可能是儿童肿瘤与成人肿瘤相比免疫原性较低的根据。也正是因为如此，免疫检查点抑制剂在儿童肿瘤中的疗效远远低于成人。

儿童恶性实体肿瘤的免疫治疗方法

图1 儿童恶性实体肿瘤的免疫治疗方法（图片来源：REVIEWS）

免疫检查点阻断疗法(图1左侧)最适合具有大量非同义突变的肿瘤，即肿瘤突变负担(TMB)高的肿瘤。其中PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子表达是携带高TMB的另一个特征，研究认为采用多种免疫疗法的组合或与其他靶向化合物的组合可是更有效的方法。而对于常见的既没有高TMB，也没有高表达的PD-1或PD-L1的儿童肿瘤，对于这样的“冷”肿瘤进行基于细胞的治疗，例如嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗(图1右侧)是儿童肿瘤免疫治疗的潜在选择。

目前从临床的角度来看，迄今为止对儿童实体肿瘤最有效的免疫治疗方法是以神经节苷脂GD2为靶点的GD2抗体。同时在H3K27M突变型中线胶质瘤的临床前研究中，以GD2为靶点的CAR-T细胞疗法效果较佳，且应用此方法靶向B7-H3在多种儿童实体肿瘤的异种移植模型中展现了显著的抗肿瘤活性。

儿童实体瘤免疫治疗现状

1 基于单克隆抗体的靶向治疗

目前针对儿童淋巴系统恶性肿瘤正在研发或处于临床试验阶段的单克隆抗体包括抗CD19、抗CD22、抗CD25、抗CD30、抗CD33、抗CD45、抗CD52单抗以及抗CD3/CD19双抗等。

其中在实体肿瘤方面，利用抗双唾液酸神经节苷脂GD2抗体治疗小儿神经母细胞瘤(NB)的研究相对较为成熟。2020年11月26日，继用于治疗12个月及以上年龄儿童高风险神经母细胞瘤患者的药物dinutuximabbeta（商品名：Qarziba）上市后，Y-mAbsTherapeutics宣布，FDA批准GD2抗体naxitamab（40mg/10ml规格）上市，将其与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合治疗患有复发或难治性高风险骨髓神经母细胞瘤的1岁及以上年龄儿童、成人和老年患者。在国内，百济神州从EUSAPharma引进的Qarziba（迪妥昔单抗），也于2020年11月提交了上市申请。

2 过继性T细胞免疫治疗

在儿科肿瘤领域应用临床的过继性T细胞免疫治疗手段有EB病毒特异性的T细胞输注治疗EB病毒相关的肿瘤和基因修饰的T细胞输注治疗血液系统肿瘤和实体肿瘤。

近年来最为火热的莫过于CAR-T细胞治疗，目前全球已有3款CAR-T细胞疗法获批上市，分别为：诺华Kymriah、吉利德Yescarta和Tecartus。2019年9月，伦敦大奥蒙德街医院接受CAR-T免疫细胞疗法实验的14名急性淋巴性白血病儿童病患（皆无法以传统疗法治愈），有12名在3个月内痊愈，其中5名至今仍保持健康。

GD2也是近年来CAR-T治疗实体瘤的主要研究靶点之一。来自Clinicaltrials.gov数据库的一项数据显示，截至2020年7月，按照开展临床试验的数量排序，GD2靶点在国内CAR-T治疗实体瘤的临床试验中排在第四位，在国外更是居首位（见图2）。

图2 CAR-T治疗实体瘤的靶点分布情况（来源：Clinicaltrials）

3 NK细胞输注免疫治疗

免疫细胞——NK细胞（自然杀伤细胞）与T细胞治疗构成了免疫治疗的双雄宝剑，是另一种抗癌潜力股。

2017年，科学家发现化疗结合NK免疫治疗的方法对脑瘤有良好的作用。参与试验的11个病人中：4个人检查出病灶，1个人有很好的治疗效果，3个人有一般治疗效果。2020年2月，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员在《新英格兰医学杂志》期刊上发表的临床试验结果显示：靶向CD19的CAR-NK细胞，治疗血液系统癌症的缓解率达到73%（8/11），其中7例还是完全缓解！这一疗效并不亚于市面上的CD19CAR-T细胞治疗产品。

免疫治疗和类器官

在肿瘤免疫治疗如火如荼的今天，由于种属特异性、人源化体系的复杂性、免疫系统的部分或无效重组建等问题，致使免疫肿瘤模型面临着巨大的挑战，临床上迫切需要能够用于个体化验证疗效的体外模型。但鉴于肿瘤微环境的复杂性，免疫治疗药物体外实验一直无法与临床疗效相匹配。

肿瘤类器官是直接患者组织来源体外模型，成为在体外免疫治疗评估中的一个新兴工具。2018年，美国斯坦福大学的研究人员在Cell发表了Organoid Modeling of the Tumor Immune Microenvironment的论文，研究人员通过气液交互法培养患者来源的肿瘤类器官重现了患者肿瘤免疫微环境，该模型成功保留了原肿瘤组织中固有的纤维基质和多样的免疫细胞组分，且准确保留了原始肿瘤中的T细胞受体谱（见图3）。