《细胞治疗》：新型癌症疗法或可有效控制真菌感染

【美国《尤里卡警报》2021年3月5日文章】题：新型癌症疗法在控制真菌感染方面具有前景。

一种基于细胞的新型癌症疗法被发现有望控制由真菌引起的感染。发表在《细胞治疗》杂志上的一项研究表明，使用被编程用于“识别”隐球菌属的CAR（嵌合抗原受体）T细胞可在小鼠体外和体内有效对抗感染。

加蒂梭菌（C.gattii）和新生梭菌（C. neoformans）存在于含死亡有机物的土壤，以及被鸽子和其他鸟类粪便污染的地方。它们在人体组织中引起系统性真菌病，可感染肺部和中枢神经系统，并进一步导致脑膜炎或脑膜脑炎。不同的感染部位有不同症状，重则致命，感染会在吸入真菌后传播。

据美国疾病控制与预防中心（CDC）统计，全球每年约有100万例隐球菌感染病例，死亡率在20%~70%之间。每年发生22万例隐球菌脑膜炎感染病例，其感染的主要人群是携带HIV病毒的艾滋病患者。

为了逃避宿主的免疫反应，隐球菌将自身包裹在以酸性多醣（GXM）为主要成分的胶囊中，该多糖被认为是其主要的致病因子。人体免疫系统（特别是CD4+T细胞和CD8+T细胞）很难识别和预防感染。

在这项研究中，该小组通过表达GXM特异性CAR，将CD8+T细胞重定向到胶囊中的GXM靶位，目的是让细胞直接识别病原体并抑制其生长。研究结果表明，GXMR-CAR T细胞可重新定向以识别新型隐球菌。未来将重点研究这种细胞在隐球菌病动物模型中的治疗效果。

第一作者Silva解释说，GXMR-CAR-T细胞的输入不仅抑制了真菌的生长，还减少了titan 细胞（使感染更具毒性）数量。titan 细胞是非常大的酵母细胞，直径超过45um。titan细胞的减少预示着新型隐球菌病疗法预后良好。CAR-T细胞可用于治疗其他真菌感染，并可与常规药物联合使用以减少其副作用，也可建立免疫记忆，以保护患者免受侵袭性真菌的再次感染。

在FAPESP的支持下，Silva目前正在研究可优化CAR T细胞对真菌疾病（包括由白色念珠菌和荚膜组织胞浆菌引起的感染）保护性反应的方法。

真菌的直接死亡

与Silva合作的美国德克萨斯州MD安德森癌症中心研究人员，首次用一种被发现于靶向烟曲霉细胞壁中碳水化合物的CAR，探索了直接死于重新定向CD8+细胞的真菌。

一些国家对使用CAR T细胞治疗癌症和其他疾病的兴趣有所增加，自2017年以来，美国食品和药物管理局（FDA）批准了多种形式的CAR T细胞疗法，特别是用于治疗白血病和淋巴瘤。

在巴西，以巴西圣保罗大学里贝雷普雷托医学院（FMRP-USP）为主的细胞治疗中心（CTC）研究团队在2019年首次使用患者的重编程细胞测试了这种新型癌症疗法，并用于治疗晚期弥漫性大b细胞淋巴瘤。

目标识别

Silva和其他作者提出了假设：重新定向GXMR-CAR T细胞可诱导对在细胞壁中表达GXM的真菌的细胞毒活性。研究表明，表达GXMR-CAR修饰的人其T细胞可在体外与GXM相结合，并与新生梭状芽胞杆菌的酵母形式相互作用。

Silva认为，构建CAR最关键的部分是目标识别部分，在这个部分，我们使用与隐球菌相互作用的单克隆抗体，还使用DNA序列编码识别真菌的抗体部分，并将其与编码CAR其他部分的DNA序列相结合。

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