小药综述:精准医学的关键差距与机遇

2021
03/09

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开发新的抗癌药物靶点和不同的化学文库来调节酶和受体的活性。

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靶向治疗领域现状        

第一个靶向治疗有些人认为可以追溯到20世纪40年代甲状腺癌的131I治疗方法。而现在具代表性的包括Tamoxifen,一种选择性雌激素受体(ER)调节剂,用于防止ER阳性乳腺癌复发(FDA于1977年批准);格列卫,一种用于治疗慢性粒细胞白血病的ABL激酶抑制剂(FDA于2001年批准);以及单克隆抗体,如 rituximab和trastuzumab分别批准用于淋巴瘤(1997年)和乳腺癌(1998年),由于抗体通常不能穿透细胞膜与细胞内靶点结合,所以被用来靶向癌细胞的细胞外受体。

如上表所示,癌症药物已经成功地开发了几类靶点。总的来说,在药物研发中,G蛋白偶联受体是最常用的靶点,其次是激酶;然而,对于癌症,蛋白激酶是迄今为止小分子药物开发中最高产的靶点。人类基因组编码约500种蛋白激酶,包括两大家族的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。

截至2019年年中,FDA已经批准48种蛋白激酶抑制剂用于临床,其中大多数针对受体酪氨酸激酶;43种被批准用于癌症治疗,还有更多的正在进行临床前和临床试验。未来激酶抑制剂开发的一个重点是,进一步探索潜在靶点,并继续开发针对多重靶点的抑制剂,即单个抑制剂可以针对一个优选的激酶集合。

 
免疫治疗领域现状

个性化医学的发展伴随肿瘤免疫疗法的发展,基因组学的创新促进了新的免疫靶点的发现,并推动了免疫治疗临床试验设计的合理方法。自2011年批准抗CTLA-4抗体(ipilimumab)治疗晚期黑色素瘤以来,针对免疫检查点的个性化治疗推动了许多癌症治疗模式的转变,仅抗PD-1抗体就在2018年获得了9项FDA新的批准。

对癌症基因组进行测序是精准医学中的一个强有力的工具,多平台技术的使用可以识别更多潜在靶点,从而提高匹配有效药物的概率。例如,Pembrolizumab(抗PD-1)被批准用于微卫星高不稳定性和失配修复缺陷的癌症,使其成为第一种基于生物标记物预测的治疗实体肿瘤的药物,而不考虑肿瘤类型。

嵌合抗原受体(CAR)工程化T细胞是个性化医学的又一重要突破。使用CAR-T细胞的临床试验在白血病和淋巴瘤中产生了很高的反应率,FDA批准了CAR-T细胞治疗复发性/难治性儿童和青年急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。随着越来越多的实体肿瘤临床试验正在进行中,对CAR-T细胞治疗在实体肿瘤中的应用的兴趣也在不断增强。

CAR也被应用于自然杀伤(NK)细胞。CAR‐NK细胞在临床中显示出显著的抗肿瘤活性,与CAR-T细胞相比可能具有更高的安全性。由于同种异体CAR-NK细胞输注耐受性良好,CAR-NK细胞可以现成使用。此外,由于循环中的CAR-NK细胞寿命短,毒性有限,它们不太可能引起细胞因子释放综合征。由于CAR-NK细胞通过CAR依赖和CAR非依赖机制杀死肿瘤细胞,CAR-NK细胞在消除异质性肿瘤方面也可能取得更大的成功。产生足够数量的NK细胞和缺乏有效的基因转移方法仍然是NK细胞免疫治疗的障碍。

各种组学技术也被用于发现肿瘤相关抗原(TAA),有证据表明,针对一类特殊的TAA,称为肿瘤新抗原(TNA)的免疫治疗将带来更大的临床效果。与TAAs不同,TAAs可以由一些健康组织在发育过程中表达,而TNAs是肿瘤特异性基因改变的结果。当然,突变负荷和新抗原的数量在不同的癌症之间有所不同,在皮肤癌、肺癌和结肠癌中发现的体细胞突变频率最高。

虽然目前还没有明确的生物标志物来预测患者对免疫疗法的反应,但是高肿瘤突变负担、新抗原、DNA损伤修复和错配修复途径的突变都被认为是预测性生物标记物,因为随着体细胞突变数量的增加,潜在的生物标记物也会增加作为回应。肿瘤内的异质性和HLA基因的遗传变异参与了肿瘤新抗原向T细胞的呈递,也被证明会影响免疫治疗的反应。展望未来,利用特异性生物标志物将个体化肽疫苗的某些变异与免疫刺激剂(包括佐剂、免疫检查点抑制剂和化疗)相结合,将为利用个性化药物靶向抗肿瘤免疫反应带来巨大希望。

差距与挑战  

尽管在病人管理方面取得了重大进展,但精确医学仍然面临着巨大的挑战,因为目前只有有限的一系列药物被批准用于治疗与特定基因突变相关的癌症。许多突变与多种癌症的临床相关性尚不清楚。

与所有癌症相关的研究最多的靶点之一是Ras癌蛋白,在大约三分之一的癌症中可以发现RAS的激活突变,因此RAS抑制剂在许多治疗方案中具有广泛的用途。Ras在关键信号转导途径中起着二元开关的作用,结合GTP进行酶水解和信号传递。然而由于RAS是一种无特征、近乎球形的结构,无明显的结合位点,很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物,长期以来几乎无法攻克,成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。然而最近的sotorasib(AMG 510)的新药申请带来了希望。

第二类被认为是不可成药的治疗靶点是转录因子,它可能代表了目前已确认的癌基因库的近20%,并且在儿童癌症中特别重要。由于蛋白质和核酸之间较大的相互作用表面,转录因子很难直接通过小分子靶向。最近,通过选择性降解或表观遗传下调来抑制转录因子的方法,给我们带来了一些令人兴奋的结果。

个性化免疫治疗的研究挑战特别包括识别强肿瘤抗原和新抗原,增强T细胞在肿瘤中的浸润,对主要组织相容性表达的变化作出反应,以及对抗T细胞免疫抑制。也许最直接的挑战是找到更可靠的临床生物标志物来预测免疫治疗的反应和指导治疗决定。

肿瘤内的癌细胞高度异质性,这对在癌症治疗后实现持久反应提出了挑战。对于免疫治疗来说,持久性和获得性耐药仍然是相对未知的领域,反映肿瘤内突变整体的抗原呈递仍然是难以捉摸的。

了解如何最好地将靶向药物与化疗、放疗、手术和免疫治疗相结合,有望帮助克服耐药性问题,并产生更持久的反应。为了充分验证联合治疗的安全性和有效性,需要相当的临床试验。然而不幸的是,只有小于2%的成人癌症患者参加了激活的临床试验。此外,对药物临床试验的分析表明,失败的主要原因通常是对预期目标或目标人群缺乏足够的疗效。最近对第3阶段临床试验的分析表明,57%的失败是因为疗效不足,而只有17%的失败是因为毒性。

目前,人工智能正在改变游戏规则,这项技术有可能可靠地预测哪些患者将对哪种治疗做出反应以及持续多久。人工智能的使用对于理解精准医学的最佳应用是至关重要的。大数据共享是实现癌症早期诊断和准确决策的关键,是实现癌症精确医学的关键步骤。生物信息学和大数据集的使用将继续产生对药物疗效和基因组学交叉点的洞察,并将推动有效治疗的优化。

 
机遇与优先解决的事项

开发新靶标和新技术

  • 开发新的抗癌药物靶点和不同的化学文库来调节酶和受体的活性。

  • 继续开发蛋白激酶、核受体和G蛋白偶联受体作为靶蛋白的高价值家族。

  • 继续共价Ras抑制剂的临床前和临床评估。

  • 继续探索抑制包括转录因子在内的“不可成药”靶标活性的策略;加速癌症治疗用表观遗传抑制剂的研究;探索直接针对基因组非编码域(增强子、启动子、绝缘子)或靶向非编码RNA的可行性。

  • 在非常见的癌症或亚型探索功能验证的癌症靶点。

  • 如果尚未完成,阐明常见和非常见癌症的生物学和临床相关亚型,以明确干预的可能性;标准化形态学和分子分类学。

发现免疫治疗的新机会

虽然免疫治疗已经显著改变了某些癌症类型的临床治疗,但扩大免疫治疗的范围是当务之急。

  • 探索肿瘤异质性以优化肿瘤抗原。

  • 开发从全谱系TAAs和TNA中优选的方法。

  • 研究转移癌细胞的抗原显示和疫苗接种预防转移的作用。

  • 发现更多的生物标记物(如错配修复突变、微卫星不稳定性)以识别对免疫治疗可能有反应的患者和可能经历严重不良事件的患者。

  • 开发用于直接治疗癌症的单克隆抗体或作为位点特异性载体。

  • 开发免疫调节方法以增加效应T细胞和减少调节性T细胞。

  • 继续对检查点抑制剂的临床研究,重点放在扩展到不同的癌症类型和无反应的患者上。

  • 继续努力提高CAR-T细胞的效力,扩大靶向抗原库。

  • 开发平台技术,以确保免疫治疗候选患者能够及时接受肿瘤组织检测。

  • 解决免疫治疗成本问题,包括成本轨迹和成本效益与可承受性的关系。

加速联合疗法的评估

  • 改进临床前联合治疗的评估方法(体内和类器官系统),以简化临床验证。

  • 优化联合治疗分析的调控途径。

  • 减少联合检测的障碍(即促进制药公司之间的合作协议)。

  • 减少患者参与临床试验和将基因组测序整合到癌症护理(如保险覆盖)的障碍。

  • 制定和整合干预措施,减少服务不足患者和少数族裔的障碍,以改善获得精准医疗的机会。

  • 减少医疗服务提供和结果方面的差距,这可能会因多模式或昂贵的治疗计划而加剧。

  • 探索如何更好地管理干扰参与临床试验老年癌症患者的共病。

数据管理

  • 阐明公共和私人临床病人信息数据库的作用,以服务于个体患者,并为研究中的假想及检验提供资源。

  • 阐明患者在提供和控制其临床信息方面的作用和权利。

  • 开发分析工具和其他策略,以降低成本并充分利用常见和罕见癌症的可用数据。

  • 改进从维护患者隐私的患者健康记录中提取和解释数据的过程。

  • 开发使用数据的方法,以更好地检测健康差异以及获得和改善结果。

  • 确定如何最好地利用多个来源的数据,包括使用个人健康设备。

  • 提高医疗健康档案的数据质量和验证方法,充分发挥大数据的临床效用。

参考文献:

1.Blueprint for cancer research:Critical gaps and opportunities. CA Cancer J Clin. 2020 Dec 16.

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关键词:
免疫治疗,蛋白激酶,抑制剂,肿瘤,靶点,临床,药物

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