重磅|BioMarin公布成人重度A型血友病III期基因疗法

纳斯达克上市企业BioMarin Pharmaceutical今天宣布，旗下基因疗法valoctocogene roxaparvovec治疗成人重度A型血友病的III期临床试验Gene8-1研究1年期顶线结果积极。

据此，BioMarin撤销先前的欧洲上市申请，计划与欧盟就1年期数据讨论疗效和安全性问题后，将于今年2季度再次提交上市申请，FDA则要求继续完成全部III期临床试验。

Gene8-1是迄今为止所有基因疗法中规模最大的全球性III期临床研究，共有134名患者参与。所有患者者都接受了单剂量valoctocogene roxaparvovec，并完成了一年或更长时间的随访，平均随访时间71.6周。

GENEr8-1数据显示，80%的患者在治疗后第五周开始无出血事件发生，年化出血率（ABR）初步分析中，单剂量valoctocogene roxaparvovec可显著降低ABR，从基线ABR的平均4.8次（中位数2.8次）降至每年平均0.8次（中位数0.0次），约降低84%，p值<0.0001。

valoctocogene roxaparvovec还可显著降低年化凝血因子VIII输注率，从年135.9（中位数128.6）次降低到每年2.0（中位数0.0）次，p值<0.0001。

经底物显色法（CS）测定，在输注valoctocogeneroxaparvovec后第一年末，修改治疗意向（mITT）患者（N=132）内源性凝血因子VIII平均表达水平为42.9（SD 45.5，中位数23.9）IU/dL，与临床出血事件及VIII输注率改善结果一致。

与1/2期临床研究结果相比，凝血因子VIII表达下降速度较慢，并保持在一定范围内，止血效果较好。已接受valoctocogene roxaparvovec治疗的mITT患者（N=17）中，改为其他治疗方式持续两年，凝血因子VIII表达从第一年末的平均值42.2（SD 50.9，中位数23.9）IU/dL下降到第二年末的平均值24.4（SD 29.2，平均14.7）IU/dL，平均ABR为每年0.9次（平均0.0次）出血，显示出持续的止血效果。

Valoctocogene Roxaparvovec的安全性

III期临床研究中，134名接受单次6e13 vg/kg剂量的患者对valoctocogene roxaparvovec耐受性良好。没有患者者出现凝血因子VIII抑制剂或血栓栓塞事件。一名患者未能持续跟踪。通过控制输液速率，输液相关反应得到有效缓解。

115例患者发生丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，发生率86%，是最常见的不良事件（AE）。其他常见的不良反应包括头痛（51例，38%）、恶心（50例，37%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（47例，35%）、关节痛（38例，28%）和疲劳（37例，27%）。22名（16.4%）患者共经历了43次严重不良事件（SAEs），所有SAEs均得到解决。

暂时使用皮质类固醇（或替代性免疫抑制剂）来控制ALT升高可能会出现常见的皮质类固醇相关副作用，强度一般为1/2级，可控且可逆。长期、高剂量使用皮质类固醇可观察到单独的3级皮质类固醇相关副作用（如糖尿病、高血压、体重增加、骨折）。长期使用糖皮质激素的不良反应是可逆的，发生1例体重增加的糖皮质激素相关的3级严重不良事件。

总的来说， valoctocogene roxaparvovec安全性与先前在1/2期研究中报道的数据一致。

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参考资料

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/biomarin-announces-positive-phase-3-gene-therapy-trial-results-in-adults-with-severe-hemophilia-a-study-met-all-primary-and-secondary-efficacy-endpoints-in-one-year-data-set-301204797.html