BioMarin公布成人重度A型血友病III期基因疗法。
纳斯达克上市企业BioMarin Pharmaceutical今天宣布,旗下基因疗法valoctocogene roxaparvovec治疗成人重度A型血友病的III期临床试验Gene8-1研究1年期顶线结果积极。
据此,BioMarin撤销先前的欧洲上市申请,计划与欧盟就1年期数据讨论疗效和安全性问题后,将于今年2季度再次提交上市申请,FDA则要求继续完成全部III期临床试验。
Gene8-1是迄今为止所有基因疗法中规模最大的全球性III期临床研究,共有134名患者参与。所有患者者都接受了单剂量valoctocogene roxaparvovec,并完成了一年或更长时间的随访,平均随访时间71.6周。
GENEr8-1数据显示,80%的患者在治疗后第五周开始无出血事件发生,年化出血率(ABR)初步分析中,单剂量valoctocogene roxaparvovec可显著降低ABR,从基线ABR的平均4.8次(中位数2.8次)降至每年平均0.8次(中位数0.0次),约降低84%,p值<0.0001。
valoctocogene roxaparvovec还可显著降低年化凝血因子VIII输注率,从年135.9(中位数128.6)次降低到每年2.0(中位数0.0)次,p值<0.0001。
经底物显色法(CS)测定,在输注valoctocogeneroxaparvovec后第一年末,修改治疗意向(mITT)患者(N=132)内源性凝血因子VIII平均表达水平为42.9(SD 45.5,中位数23.9)IU/dL,与临床出血事件及VIII输注率改善结果一致。
与1/2期临床研究结果相比,凝血因子VIII表达下降速度较慢,并保持在一定范围内,止血效果较好。已接受valoctocogene roxaparvovec治疗的mITT患者(N=17)中,改为其他治疗方式持续两年,凝血因子VIII表达从第一年末的平均值42.2(SD 50.9,中位数23.9)IU/dL下降到第二年末的平均值24.4(SD 29.2,平均14.7)IU/dL,平均ABR为每年0.9次(平均0.0次)出血,显示出持续的止血效果。
Valoctocogene Roxaparvovec的安全性
III期临床研究中,134名接受单次6e13 vg/kg剂量的患者对valoctocogene roxaparvovec耐受性良好。没有患者者出现凝血因子VIII抑制剂或血栓栓塞事件。一名患者未能持续跟踪。通过控制输液速率,输液相关反应得到有效缓解。
115例患者发生丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,发生率86%,是最常见的不良事件(AE)。其他常见的不良反应包括头痛(51例,38%)、恶心(50例,37%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(47例,35%)、关节痛(38例,28%)和疲劳(37例,27%)。22名(16.4%)患者共经历了43次严重不良事件(SAEs),所有SAEs均得到解决。
暂时使用皮质类固醇(或替代性免疫抑制剂)来控制ALT升高可能会出现常见的皮质类固醇相关副作用,强度一般为1/2级,可控且可逆。长期、高剂量使用皮质类固醇可观察到单独的3级皮质类固醇相关副作用(如糖尿病、高血压、体重增加、骨折)。长期使用糖皮质激素的不良反应是可逆的,发生1例体重增加的糖皮质激素相关的3级严重不良事件。
总的来说, valoctocogene roxaparvovec安全性与先前在1/2期研究中报道的数据一致。
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参考资料
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/biomarin-announces-positive-phase-3-gene-therapy-trial-results-in-adults-with-severe-hemophilia-a-study-met-all-primary-and-secondary-efficacy-endpoints-in-one-year-data-set-301204797.html
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