德国默克9亿欧元收购王少萌团队研发的抗癌药物Xevinapant

2021
03/08

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目前,进入临床研究阶段的IAP小分子抑制剂有 Xevinapant(Debio1143,AT-406)、GDC-0152、LCL161、TL32711(Birinapant)、BI 891065以及APG-1387等。


来源 | 精准药物

2021年3月1日,德国默克公司 (Merck KGaA ) 宣布以近9亿欧元 (11亿美元) 获得了Debiopharm的口服实验药物IAP拮抗剂xevinapant (Debio1143,AT-406) 的全球独家权利,包括Xevinapant 的临床前后续化合物的开发权。

根据商定的条款,默克将向Debiopharm支付1.88亿欧元  (2.27亿美元)  的预付款,后者还将有资格获得高达7.1亿欧元  (8.56亿美元)  的监管和商业里程碑付款以及特许权使用费。
xevinapant(Debio1143,AT-406)
作为协议的一部分,默克将与Debiopharm共同资助正在进行的III期注册TrilynX研究,该研究主要进行Xevinapant  联合铂类化学疗法和标准分级强度调制放射疗法进行局部高危,局部晚期SCCHN的患者临床试验研究。


2020年2月,Xevinapant  (Debio1143,AT-406)  曾获FDA的突破性疗法认定  ,用于与标准化疗及放疗方案联合,治疗初治的无法切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者。该次指定基于Ⅰ/Ⅱ期临床试验  (NCT02022098)  的结果,治疗3个月时,Debio 1143联合标准治疗方案治疗的整体缓解率为62.5%,至治疗6个月时提升至66.7%;治疗3个月时,仅采用标准治疗方案治疗的整体缓解率为66.7%,至6个月时下降至47.9%。比于仅采用标准治疗方案,联合Xevinapant可以使患者获得更长久、更有效的缓解,疗效更好。

Xevinapant是一款潜在“first-in-class”药物,为强效凋亡蛋白抑制剂的口服强效IAP拮抗剂,除上述正进行的III期临床试验,多个治疗实体瘤的临床试验正在进行中,包括非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等。此外,Xevinapant联合放疗、放化疗及PD-L1抑制剂等的研究也在开展。

IAP与肿瘤
cIAP1,cIAP2和XIAP是IAP家族的主要成员,cIAP1和cIAP2的结构  (仅差14个氨基酸)  和功能非常相似。XIAP可以结合诸如caspase-3、caspase-7、caspase-9等关键的促凋亡节点。其他成员诸如cIAP1、cIAP2则是通过调控NF-κB信号通路中的某些关键蛋白的泛素化状态,实现对整个凋亡通路的调控。

IAP蛋白高度表达且与多种癌症相联,包括肺癌、头颈癌、乳腺癌、胃肠癌,以及黑色素瘤和多发性骨髓瘤等,并且和预后密切相关。因此,IAPs是抗肿瘤药物研发的重要方向

目前,进入临床研究阶段的IAP小分子抑制剂有 Xevinapant  (Debio1143,AT-406)  、GDC-0152、LCL161、TL32711  (Birinapant)  、BI 891065以及APG-1387等。该靶点在全球尚未有药物获批适应症,进展最快的抑制剂处于临床Ⅲ期阶段,正是默克重资收购的Xevinapant。


Xevinapant(Debio1143,AT-406)
Xevinapant  (Debio1143,AT-406)  的原始编号为AT-406,SM-406等,该分子临床前研究数据最早于2011年发表在 J. Med. Chem 杂志;第一作者为蔡倩,孙海鹰和鹏越峰,通讯作者为王少萌


分子设计:


蛋白水平活性:


细胞水平活性:


药代动力学参数:


体内药效:


王少萌 教授是国际著名的药物化学家,现为美国密歇根大学终身教授;Warner-Lambert/Parke-Davis冠名教授;美国国家癌症研究所(NCI)主任研究员;国际著名期刊Journal of Medicinal Chemistry主编。其研究工作主要集中在新型抗肿瘤药物研究,有6个针对Bcl-2、IAPs、MDM2、BET、BRD等创新靶标的小分子化合物进入临床研究,并有多个项目转让给Sanofi-Aventis、Debiopharm等国际知名制药公司。

蔡倩 现就职于暨南大学,教授,博士生导师。主要从事有机合成和药物合成工作。曾获广东省科学技术二等奖 (团队) 、国家自然科学二等奖 (团队) 、上海市科技进步一等奖 (团队) 、“Thieme Chemistry Journal Award”等奖项。在国内外学术期刊发表论文近60余篇。

孙海鹰 现就职于中国药科大学,教授,博士生导师。主要进行新药分子的设计、合成及生物活性研究。近年来主要从事新型抗癌药物的研发,在细胞凋亡及表观生物学领域进行过多年研究。目前已有2个候选化合物进入临床研究,在国际著名期刊J. Am. Chem. Soc、J. Med. Chem.、Cancer Research等上发表论文30余篇, 申请国际及美国专利10项,其中授权专利8项。

鹏越峰 ,2003年获得北京大学学士学位 (化学专业) ,并于同年赴美国密西根大学安娜堡分校攻读博士学位,师从王少萌教授,于2008年获得药物化学博士学位。2009年至2010年师从美国国立卫生研究院(NIH)的Kenner Rice博士,从事博士后研究。2010年至2013年,在中国科学院深圳先进技术研究院担任副研究员一职。2014年至今在美国食品药品监管局 (FDA) 从事新药评审工作。

参考资料:  
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm101505d
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
抑制剂,药物,抗癌,研发,临床,蛋白,肿瘤

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