哺乳动物的天然“暖宝宝”，厦大林圣彩团队揭示棕色脂肪发热原理

2021-03-07 生物世界

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对于很多人来说，哪怕再冷的天气，也不愿意多穿衣服，只有暖宝宝才是他们的续命神器。而在哺乳动物身上，就存在着一种天然的“暖宝宝”，它就是棕色脂肪组织。

2021年3月5日，厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室林圣彩教授和林舒勇教授作为共同通讯作者，在 Nature Cell Biology 杂志在线发表了题为：AIDA directly connects sympathetic innervation to adaptive thermogenesis by UCP1 的研究论文。

这项关于棕色脂肪组织中产热关键蛋白UCP1激活调控的研究，阐明了AIDA作为PKA的磷酸化底物响应肾上腺素能信号促进UCP1产热的生物学功能。

人身上有多种神经系统，其中交感神经系统在环境急剧变化时可以动员机体许多器官的潜力来适应环境的变化。交感神经兴奋能激发许多应急反应，比如晚上走在黑夜当中，被人家喊叫一声，人的快呼和心率会加速、血流加快、血糖升高等等。

而寒冷也是这样一种能引起应急反应的刺激。在寒冷刺激下，棕色脂肪细胞表面的肾上腺能受体会接收交感神经系统分泌的去甲肾上腺素，从而激活下游的蛋白质激酶A(PKA)。PKA通过调节多种细胞内活动来促进非颤抖性产热，包括增强脂肪水解来动员储存的甘油三酯，增加特定脂肪因子的分泌，以及增强包括UCP1在内的产热基因的转录表达等等。

UCP1是在棕色脂肪中特异性且高度表达的一个线粒体内膜跨膜通道蛋白质，是棕色脂肪产热过程的最终效应分子。UCP1活化的时候，原本用于产生ATP的线粒体跨膜质子梯度由于UCP1解偶联的作用而“泄露”，“顺便”产生了大量的热。近年来,大量的研究发现了众多以UCP1的mRNA和蛋白质丰度为最终作用目标的调控机制。

但值得注意的是，在室温下棕色脂肪中的UCP1蛋白质水平已经极高，但其产热活性却保持在低水平,类似一个潜伏者。在急性寒冷刺激下的数小时内，棕色脂肪中的UCP1蛋白质水平也不会大幅提高，但是其产热活性却迅速爆发。因此， UCP1活性调控的机制是急性冷刺激下棕色脂肪组织活化的关键。

尽管早期研究已表明脂肪酸、核苷酸和活性氧是UCP1活性调控的重要分子，但尚无报道是否存在一种直接的效应蛋白质能够将交感神经信号与急性寒冷应激反应中UCP1的激活联系起来。

AIDA通过UCP1直接促进适应性产热的模式图

该研究团队发现急性寒冷刺激时，AIDA全身敲除、脂肪特异性敲除或棕色脂肪特异性敲除小鼠都呈现体温下降速率加快、产热能力下降的现象。另外，该研究团队还发现AIDA所介导的这种产热途径是依赖于上游的肾上腺素能信号的，因为在通过手术切除节后交感神经元或者注射药物抑制肾上腺素能受体的小鼠中，AIDA介导的产热途径就消失了。

通过大量机制性研究，研究团队发现，寒冷刺激通过交感神经系统激活棕色脂肪的肾上腺能信号通路，此时PKA将AIDA的第161位丝氨酸基团磷酸化修饰，磷酸化的AIDA由线粒体外膜转移到线粒体内外膜间隙，与定位于线粒体内膜的UCP1相结合，促进UCP1半胱氨酸基团的氧化修饰，并激活UCP1的解偶联活性，从而促进棕色脂肪组织的产热作用。

AIDA（图中女性形象）和UCP1（图中法老形象）促进产热的概念图。创作人/李晔。创意来源于公元前1353-1336年，阿肯那顿王朝在新首都阿玛纳大宫殿的一个建筑的栏杆残片装饰。该残片上面描绘了法老阿肯那顿、王后奈芙蒂蒂向太阳神献酒的图。我们把阿肯那顿（图里最高大的人物）当作UCP1，奈芙蒂蒂（图里第二大的人物）比作了AIDA，两人手上献祭的酒杯分别当作UCP1的氧化修饰和AIDA的磷酸化修饰。太阳从云中出现放出光芒，象征着棕色脂肪的产热。

这项研究发现了AIDA在棕色脂肪组织中促进非颤抖性产热的生物学功能，充分说明了棕色脂肪组织对应激条件下机体代谢水平改变和能量平衡的重要调控作用，为治疗相关的代谢疾病提供了新的理论基础。

厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室的林圣彩教授和林舒勇教授为该文共同通讯作者，博士生史猛和硕士生黄晓羽为共同第一作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-021-00642-9