小药谈TME:TGF-β

2021
03/07

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TGF-β: 肿瘤免疫的多功能调节因子



概述

 

 


转化生长因子β (TGF-β) 的最初发现是因为它能刺激大鼠成纤维细胞株的生长。近三十年来,TGF-β得到了进一步深入的研究,尤其是其在肿瘤微环境 (TME) 中的双重作用,即被称为“TGF-β悖论”,可为亦正亦邪的存在

在早期肿瘤中,TGF-β通路诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖。相反,到晚期,它通过调节基因组不稳定性、上皮间质转换 (EMT) 、新血管生成、免疫逃避、细胞运动和转移等方面具有促进肿瘤的作用。 TGF-β作为一种免疫抑制细胞因子,通过不同的机制对免疫应答具有广泛的抑制作用。

临床前或临床试验中越来越多的数据表明,阻断TGF-β信号是治疗肿瘤的有效方法,它能减轻Treg介导的免疫抑制,增加T细胞毒性,促进T细胞向肿瘤中心的渗透,从而引起强烈的抗肿瘤免疫和肿瘤消退。 此外,阻断TGF-β信号 增强了肿瘤对免疫检查点抑制剂(ICI)的反应 ,如抗程序性死亡受体1 (PD-1) 或PD-1配体 (PD-L1) 的抗体。

目前,TGF-β靶向剂已成为新的热门研究方向,了解TGF-β信号转导机制,了解TGF-β抑制剂的应用现状,对于肿瘤治疗的疗效和减少副作用至关重要。


1 

 
TGF-β超家族成员



自从TGF-β1被发现以来,已有超过30个TGF-β超家族成员被鉴定和表征,它们在合成、信号转导机制和功能方面具有共同点。根据其结构和功能的相似性,TGF-β超家族分为TGF-β和骨形态发生蛋白(BMP)亚家族


通常,TGF-β亚家族包括TGF-βs、activins, Nodal,而BMP亚家族则含有BMP、生长和分化因子(GDF)和抗Mullerian激素(AMH)。


哺乳动物中存在三种高度同源的TGF-β亚型,即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。在TGF-β超家族中,TGF-β亚型的研究最为广泛。根据癌症基因组图谱(TCGA)的数据,TGF-β1是大多数人类癌症中表达最为普遍的亚型。此外,与TGF-β2和TGF-β3相比,TGF-β1的表达与TGF-β信号激活最密切相关。



2 

 

TGF-β分泌与活化



TGF-β作为一种非活性前体合成的蛋白,需要活化才能发挥作用。TGF-β前体由三部分组成:一个信号肽,一个称为潜伏相关肽(LAP)的N端长前体,以及C端对应于成熟细胞因子的短片段。在内切酶Furin裂解后,通过二硫键连接的TGF-β同源二聚体与二硫键连接的LAP同源二聚体通过二硫键结合。


来源参考文献1


这种被称为小潜伏复合物(SLC)的分子通常通过二硫键与潜在的TGF-β结合蛋白(LTBP)交联,形成大潜伏复合物(LLC),与细胞外基质(ECM)中的纤维蛋白相互作用,使潜伏的TGF-β稳定储存而不是进一步激活。


此外,潜伏的TGF-β还可与Treg或巨噬细胞表面的跨膜糖蛋白A为主的重复序列蛋白(GARP)和LRRC33结合。在LAP上的Arg-Gly-Asp(RGD)序列与整合素αvβ6或αvβ8相互作用后, TGF-β1和TGF-β3才从其潜伏复合物中变构释放。只有从潜伏复合物中释放出来,TGF-β才能具有活性并激活其受体。


这种被称为小潜伏复合物(SLC)的分子通常通过二硫键与潜在的TGF-β结合蛋白(LTBP)交联,形成大潜伏复合物(LLC),与细胞外基质(ECM)中的纤维蛋白相互作用,使潜伏的TGF-β稳定储存而不是进一步激活。


此外,潜伏的TGF-β还可与Treg或巨噬细胞表面的跨膜糖蛋白A为主的重复序列蛋白(GARP)和LRRC33结合。在LAP上的Arg-Gly-Asp(RGD)序列与整合素αvβ6或αvβ8相互作用后, TGF-β1和TGF-β3才从其潜伏复合物中变构释放。只有从潜伏复合物中释放出来,TGF-β才能具有活性并激活其受体。



3 

 
TGF-β信号通路



TGF-β通过TGF-βI型受体(TGF-βRI或ALK5)和TGF-βII型受体(TGF-βRII)触发信号传导,这两种受体都是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体。


与TGF-β结合后,TGF-βRII作为高亲和力的TGF-β受体招募并磷酸化TGF-βRI的胞内结构域,形成异四聚体,随后激活下游信号的SMAD蛋白。


来源参考文献1

 

SMAD依赖的经典通路是TGFβ信号传导的核心部分。哺乳动物中有8种SMAD蛋白分为三类,包括受体相关SMADs(R-SMADs)、协同SMADs(co-SMADs)和抑制性SMAD(I-SMADs)


TGF-β与受体结合激活受体可导致R-SMADs的活化,一旦激活,SMAD2/3与受体分离并与SMAD4形成异源三聚体结构,然后转移到细胞核,在那里它们与DNA转录因子和辅因子结合,激活或抑制数百个靶基因。


I-SMADs的表达是由TGF-β信号作为反馈反应诱导的。SMADs通常通过不同激酶的磷酸化和不同泛素连接酶的泛素化来激活或抑制SMADs,从而控制SMADs的稳定性和活性。SMAD6和SMAD7通过与R-SMADs竞争与TGF-β受体复合物的结合来降低R-SMAD的磷酸化和活化。


除了TGF-β信号转导的典型途径已被深入研究并证明具有重要作用外,非经典的(非SMAD)信号通路仍然存在,但人们对其了解较少。虽然TGF-β信号转导的核心机制已经得到了很好的研究,但是这种信号与特定因子和其他信号通路的相互作用在TGF-β级联调节中形成了一个密集的网络,这表明TGF-β在微环境中的作用是复杂的。任何影响TGF-β信号传导元件的细胞信号都会改变其有效性。



4

 

TGF-β在肿瘤微环境中的作用



TGF-β在TME中起着双重作用 ,这是由于肿瘤发展的不同阶段和基因改变背景决定的。在早期肿瘤中,TGF-β途径可诱导细胞凋亡并抑制包括癌细胞在内的细胞增殖

矛盾的是,在晚期,它通过调节基因组不稳定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和转移,具有促肿瘤作用。当促肿瘤功能压倒细胞中TGF-β信号的抗肿瘤作用时,它将以一致的方式作为肿瘤促进剂发挥作用。


来源参考文献1



4.1 TGF-β诱导细胞周期阻滞与凋亡


研究表明,在多种培养的真核细胞 (包括上皮细胞、内皮细胞、造血细胞和皮肤角质形成细胞) 中,TGF-β的暴露通过不同的机制促进了细胞周期的停止。

TGF-β介导的生长停滞抑制通常发生在细胞周期的G1期,此时细胞对TGF-β敏感。其中一个重要的机制是TGF-β抑制MYC的转录,MYC是G1期向S期发展所必需的。

 

 

4.2 肿瘤细胞TGF-β信号的改变


在许多癌症中发现了很多遗传和表观遗传的改变,这些改变导致TGF-β信号从肿瘤抑制到促进的自主转换。

许多研究表明,SMAD2、SMAD3、SMAD4、TGF-βRI和TGF-βRII在许多肿瘤类型都存在基因突变或缺失。SMAD4是最常见的变化,在癌症发生过程中起主导作用,其突变导致多个TGF-β超家族成员的肿瘤抑制作用丧失。SMAD2基因突变在肝细胞癌 (HCC) 、大肠癌和肺癌中也有报道。


4.3  TGF-β对肿瘤EMT的调控作用

普遍认为,TGF-β诱导的EMT是肿瘤侵袭和转移的重要步骤。E-钙粘蛋白是维持上皮细胞粘附在粘附连接处的关键蛋白,TGF-β诱导转录因子SNAIL、ZEB和TWIST的表达,抑制E-钙粘蛋白的表达,从而调节细胞粘附、极性和重组细胞骨架。

此外,TGF-β增强金属蛋白酶 (MMP) 的活性,允许细胞骨架的重塑。


4.4 TGF-β在血管生成中的作用


TGF-β已被证实能刺激血管生成,并作为促血管生成因子发挥作用。TGF-β诱导血管内皮生长因子
(VEGF) 的表达,VEGF是体外重要的血管生成因子。

在胶质母细胞瘤、HCC和CRC模型中,使用TGF-β途径抑制剂的治疗降低了微血管密度并抑制了肿瘤血管的形成。 而在弥漫型胃癌模型中,TGF-β信号的破坏似乎通过增加肿瘤血管生成而加速肿瘤生长。 因此,TGF-β在血管生成中的促进作用取决于肿瘤的类型和环境。


5

 

TGF-β在免疫系统中的作用


TGF-β作为一种免疫抑制细胞因子,通过不同的机制对免疫应答产生广泛的抑制作用。TGF-β降低Th1、Th2细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的分化和功能,所有这些都提供重要的抗肿瘤反应。


TGF-β还通过调节调节性T(Treg)细胞的数量和功能,增强免疫耐受和肿瘤逃避。此外,TGF-β通过抑制或刺激细胞增殖来调节免疫细胞的命运,从而影响胸腺和外周T细胞的发育。


来源参考文献1



6 

 
TGF-β的肿瘤靶向治疗

尽管有许多因素增加了TGF-β信号转导的复杂性,但在肿瘤治疗中TGF-β信号靶向药物显示出了强大的活性。此外,ICIs的临床成功加速了人们对利用TGF-β信号作为增强抗癌治疗方法的兴趣。

这些特异性或非特异性药物包括靶向TGF-β受体的小分子、反义寡核苷酸、疫苗、中和抗体以及受体IgG-Fc融合蛋白

来源参考文献1



Galunsertib


Galunsertib (LY2157299)是第一个进入临床试验也是得到最广泛研究的小分子阻断剂,它抑制TGF-βRI激酶,从而阻断受体介导的信号级联反应。Galunisertib作为单药治疗或与标准的抗肿瘤治疗方案联合,具有抗肿瘤活性,其适应症包括HCC、胰腺癌 (PAC) 和其他肿瘤类型。

在一项1/2期临床试验中,与安慰剂吉西他滨相比,Galunisertib联合吉西他滨治疗PAC患者的OS明显改善。


TEW-7197


TEW-7197 是另一种TGF-βRI激酶抑制剂。在晚期实体瘤中进行了TEW-7197的1期研究 (NCT0216016) ,以研究其安全性、耐受性和药代动力学。其他的TEW7197临床试验正在各种癌症中测试单药或联合其他药物治疗的效果。


Belagenpumatucel-L


Belagenpumatucel-L (Lucanix)是一种治疗性、基因修饰的异基因肿瘤细胞疫苗,用于NSCLC,抑制TGF-β2 mRNA的产生。虽然针对NSCLC的3期试验没有达到预定的临床终点,但额外的分析表明在患者亚群中取得了令人鼓舞的结果,在一线化疗结束后12周内随机使用Lucanix治疗的患者中,观察到OS的显著增加。


Trabedersen


Trabedersen (ap12009)是TGF-β2基因mRNA区域的反义互补物,通过下调TGF-β2 mRNA发挥抑制作用。在一项2期研究中,与标准化疗治疗相比,使用10 mM trabedersen治疗的复发/难治性晚期胶质瘤患者的2年生存率更高。


GC-1008


GC-1008 (fresolimumab)是一种能中和TGF-β所有亚型的人源单克隆抗体。在恶性黑色素瘤 (MM) 和肾细胞癌 (RCC) 的1期试验中,GC-1008显示了抗肿瘤活性和可接受的安全性的初步证据。所有29例患者的中位无进展生存率 (PFS) 与接受达卡巴嗪或其他化疗的晚期MM患者的中位PFS相当。可逆性皮肤病是观察到的主要不良事件,未观察到剂量限制性毒性。


M7824


M7824 (Bintrafusp-alfa)是一种由抗PD-L1的抗体和TGF-βRII分子的胞外段组成的双功能分子,可以“捕获”在TME中的TGF-β。目前,临床研究正在进行中,涉及M7824单药治疗或联合其他治疗方案治疗多种癌症类型的患者,包括乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胆管癌和人乳头瘤病毒相关癌症。

在1期临床试验中,接受1200毫克剂量治疗的PD-L1阳性和PD-L1高表达的铂预处理NSCLC患者的客观缓解率 (ORRs) 分别为36.0% (n=10/27) 和85.7% (n=6/7) ,疗效令人鼓舞并且具有可管理的耐受性。在晚期头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN) 患者的I期剂量扩展队列中,PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤患者的疾病控制率分别为24%和33%,18个月OS率分别为40%和50%。此外,HPV阳性肿瘤患者 (33%) 的ORR数值高于HPV阴性肿瘤患者 (5%)


ABBV-151


影响TGF-β主动释放的复杂过程是另一种治疗干预手段。抗GARP抗体ABBV-151阻断其与LAP的结合显著减缓乳腺癌细胞系的肺转移。其作为单一疗法或与ABBV-181 (抗PD1单克隆抗体) 联合治疗局部晚期或转移性实体瘤的1期临床 (NCT03821935) 正在进行中。

展望



毫无疑问,TGF-β信号转导涉及肿瘤的多个过程。TGF-β形成有利于肿瘤进展的免疫抑制性TME,阻断TGF-β信号转导可以抑制EMT,增强肿瘤的免疫应答,减少肿瘤的侵袭和迁移,具有良好的临床应用前景。此外,抑制TGF-β信号可增强对ICI的反应性,为肿瘤治疗提供了更多的免疫治疗途径。  
  参考文献

 
1.Roles of TGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment and cancer therapy. Int Immunopharmacol. 2020 Oct 21;89(Pt B):107101.
2.Transforming Growth Factor-β: A Multifunctional Regulator of Cancer Immunity. Cancers (Basel). 2020 Oct 23;12(11):E3099.
3.clinicaltrials.gov

 

 


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关键词:
肿瘤,细胞,因子,癌症,血管

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