药物与临床 | 安罗替尼在治疗癌症患者中高血压的发生率和风险

2021
03/08

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三度医学
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不同VEGFR抑制剂高血压发生率具有较大差异,本研究比较发现,使用安罗替尼的患者高血压的整体发生率、及高等级高血压发生率都属于偏高的。


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安罗替尼是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),国家药品监督管理局 (NMPA) 批准,用于三线治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌,以及二线治疗软组织肉瘤。与大部分 VEGFR 抑制剂相同,高血压也是安罗替尼常见的不良反应之一,高血压控制不佳可能导致剂量下调、严重的心血管事件甚至危及生命的后果,所以确定与安罗替尼相关的高血压发生率和发生风险十分重要。

研究方法


 

 

 

 

检索时间为建库至2020年7月,收集国内外公开发表的与安罗替尼相关的临床试验。研究流程如下图。


纳入标准 :①前瞻性Ⅱ期和Ⅲ期临床试验 ;②受试者经病理组织学或细胞学检查证实为癌症患者;③试验组使用安罗替尼单药;④结局指标至少包含以下其中一种:发生所有等级或高等级(≥3级)高血压事件。


排除标准:①重复发表的文献;②动物实验;③Ⅰ期临床试验;④回顾性研究;⑤观察性研究;⑥病例报道;⑦试验组联合用药;⑧未详细报道本研究定义的结局指标;⑨通讯或评论;⑩同一试验的亚组分析。

 研究流程图示

   

主要结果


 

 

 

 
 

高血压发生率


 

 

纳入11项研究共1035例病例用于分析,各个研究所有等级高血压发生率在13.3%~67.7%,发生率最低的是用于SCLC的Ⅱ期RCT临床试验,发生率最高的是用于NSCLC的Ⅲ期RCT临床试验。Meta分析显示纳入研究之间具有异质性(I²=88%, P<0.01),因此使用随机效应模型合并,接受安罗替尼治疗的患者所有等级高血压的总发生率约为47.1%(95%CI:37.7%~56.6%)。

 安罗替尼所有等级高血压不良反应发生率的森林图

 

高等级高血压发生率


 

 

12项研究报道了接受安罗替尼的患者(合计1125例)高等级高血压发生率,各项研究的高等级高血压发生率在0%19.0%之间。Meta分析结果 显示,纳入研究之间存在异质性 (I²=64%, P<0.01), 因此采用随机效应模型,合并得到安罗替尼高等级 高血压总发生率约为10.6%(95%CI:7.4%~14.2%)。

 安罗替尼高等级高血压不良反应发生率的森林图

 

发生高血压的相对风险


 

 

3 项 RCT 研究详细记录了试验组和对照组高血压发生情况,2 项对照组为安慰剂,1项对照组为舒尼替尼;为了明确安罗替尼与安慰剂相比高血压发生风险,仅纳入对照组为安慰剂的 2 项 RCT 研 究。Meta 分析结果,I²=60%,P=0.11 提 示研究存在中等异质性,使用随机效应模型合并(RR=5.58, 95%CI:2.29~13.60, P<0.01)。安罗替尼与安慰剂相比发生高等级高血压的相对危险度及 Meta 分析森林图,I²=0%,P=0.54,提示纳入的2项研究之间无异质性,采用固定效应模型合并 (RR=27.78, 95%CI: 3.56~216.86, P<0.01)。

 安罗替尼与安慰剂相比发生高等级高血压的相对危险度的森林图

 

不同VEGFR抑制剂之间高血压发生率差异


 

 

比较已发表的6个VEGFR抑制剂药物高血压发生率的 Meta 分析文献,进一步探讨了安罗替尼与其他 VEGFR 抑制剂高血压发生率的差异,表明安罗替尼高等级高血压发生率与阿昔替尼 (RR=0.79, 95%CI:0.61, 1.02, P=0.066)和卡赞替尼 (RR=0.87, 95%CI:0.67, 1.13, P=0.290)相似。

 安罗替尼与其他 VEGFR 抑制剂高血压发生率的比较


研究讨论


 



不同VEGFR抑制剂高血压发生率具有较大差异,本研究比较发现,使用安罗替尼的患者高血压的整体发生率、及高等级高血压发生率都属于偏高的。在纳入的1387 例病例中,接受安罗替尼治疗的癌症患者高血压发生率,所有等级 47.1%, 95%CI:37.7%~56.6%;高等级 10.6%, 95%CI:7.4%~14.2%;高等级 RR=27.78, 95%CI: 3.56~216.86, P<0.01)。值得在临床应用过程中重视监测患者的血压,并根据血压的分级及时进行处理。


目前尚无关于使用VEGFR抑制剂治疗的患者血压管理的正式指南,美国国家癌症研究所药物研究委员会的心血管毒性小组建议:①在开始 VEGFR 抑制剂治疗之前进行正式的心血管风险评估;②在整个治疗过程中监测血压和心脏毒性,在治疗初期更应密切监测;③积极管理早期出现的高血压和心脏毒性以预防长期心血管系统损害。

小结



 

本文首次对癌症患者接受安罗替尼治疗相关的高血压总体发生率和风险进行 Meta 分析,使用安罗替尼会显著增加发生高血压的风险,建议临床 用药前进行系统的心血管风险评估,用药期间密切监测血压并根据其分级进行适当管理,特别是对于高危患者。选择治疗高血压药物时,需注意药物相 互作用。安罗替尼为多靶点 TKI,临床应用过程中也应关注与其他靶点相关的不良反应。仍需进一步开展大样本量的研究,以明确其可能发生的机制和与其相关的危险因素。

 

引用文献:

廖小兰等,安罗替尼在治疗癌症患者中高血压的发生率和发生风险:一项系统评价和 Meta 分析,药学实践杂志,2020(11)。

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关键词:
VEGFR,中高血压,安罗替尼,高血压,抑制剂,临床

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