浅谈first-in-class小分子MAT2A抑制剂的诞生

2021
03/05

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凯莱英医药
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1月14日,知名肿瘤药开发公司Agios在《Cell》子刊《CancerCell》上在线发表小分子MAT2A抑制剂相关文章“MAT2A inhibition blocks the growth of MTAP-deleted cancer cells by reducing PRMT5-dependent mRNA splicing and inducing DNA damage”。

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该文章验证了MAT2A(methionine adenosyltransferase 2a;重组蛋氨酸腺苷转移酶II,Alpha)抑制剂可下调PRMT5表达及凋亡细胞的“合成致死”机制,并且讲述了first-in-class小分子MAT2A抑制剂AG-270的诞生过程。

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通过简述AG-270诞生的过程,展现不同公司或研究单位在first-in-class小分子曲折开发历史中的工作内容,来了解优秀创新药开发公司的开发思路。

1.MAT2A抑制剂特异性及药效提升过程

甲硫氨酸腺苷转移酶2A(methionine adenosyltransferase 2A,MAT2A)是MAT家族蛋白成员之一,MAT家族还有MAT1A和MAT2B两个成员,MAT2A抑制剂可降低S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,AdoMet,SAMe或SAM)水平,故MAT2A抑制剂也称为SAM抑制剂。

最早Lombardini, J.B.(1970,1983)等报导环亮氨酸(cycloleucine)具有MAT抑制活性,环亮氨酸分子结构见下图所示。

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然而,cycloleucine对MAT2A的结合能力较弱,参与其他作用通路且机制并不清晰,所以一直未进入肿瘤药的开发序列。

第一个活性较高的MAT2A抑制剂由肯塔基大学Chunming Liu等于2014年在JMC上发表,下图中1a、1b对人结直肠腺癌细胞(LS174T细胞)具有较高的选择抑制活性,达到nMol级别。

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因为该系列化合物的C=C结构可能参与体内氧化还原反应及较多的药理学性质,1a、1b等不太可能特异性地抑制MAT2A。开发药物需要更好的选择性以降低药物毒性。

辉瑞的研发人员开发出首个MAT2A小分子别构抑制剂——PF-9366,其化学结构如下图所示。

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PF-9366保留了1a、1b及cycloleucine中氨基基团,进行了全新的母核设计,在特异性及成药性方面有较好的表现。

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PF-9366虽然具有较高的特异性,但在活性上仍稍有不足。Agios研发人员通过分析2000多个小分子化合物库,结合MAT2A蛋白与SAM集合晶体结构,进行药效团设计,继续优化结构,并得到先导化合物AGI-24512。

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体内药代动力学试验测定AGI-24512口服吸收利用度较差且半衰期短,Agios研发人员对AGI-24512结构进行定向设计和优化得到口服利用度高且代谢稳定的AG-270。

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2.适应症选择

Agios研究人员于2016年即发现,SAM在PRMT5通路有重要作用,可影响PRMT5活性,并提出假说:MAT2A是MTAP缺失型肿瘤的“合成致死”靶点。

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《Cancer Cell》文章中对MAT2A抑制剂的PRMT5影响进行了测定。为临床适应症选择MTAP缺失肿瘤奠定试验基础。

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3.寻找更优给药组合

Agios研究人员在研究中还发现MAT2A抑制剂可导致FA途径FANCA的缺乏,最常见的FA途径物质FANCA缺乏与抗有丝分裂药物紫杉醇治疗肿瘤的药效增加相关。

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故,Agios研究人员假设由MAT2A抑制引起的FA通路FANCA水平降低可能对紫杉烷为基础的标准治疗有协同作用。进而在体外测试了AG-270与紫杉烷的协同作用,并观察到组合指数<1,这表明在MTAP 缺失细胞中AG-270与多西他赛以及紫杉醇可产生协同作用。在MTAP缺失胰腺癌细胞系KP4和H2122 NSCLC模型中也观察到协同作用。

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在非小细胞肺癌细胞MTAP缺失模型试验中,AG-270与多西他赛产生协同作用。

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目前,AG-270已进入I期临床,联合多西他赛、紫杉醇、吉西他滨治疗MTAP缺失的实体肿瘤或淋巴瘤,是目前唯一一个已开展临床试验MAT2A抑制剂。

另有消息报导,纳斯达克上市企业IDEAYA Biosciences于2021年1月11日向FDA提交了旗下MAT2A抑制剂的IND,但相关结构并未公布。

辉瑞在MAT2A抑制剂的开发上打下了井,但最终agios挖到first-in-class的大矿矿,研发就是不断在前人的基础上进行延展,创新药也不例外,不一定最先打下井的挖到矿,也不一定是最有实力的那个收获最大,正是创新药开发的不确定性,让其拥有无穷魅力。

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关键词:
紫杉醇,化合物,分子,肿瘤,结构

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