免疫单药真的落寞了么，双抗市场究竟蓝海多大？

2021-03-04 BiG生物创新社

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2021年2月24日，君实生物PD-1/TGFβ双抗JS201的临床实验申请获得NMPA受理，这也是君实生物申报的首个双抗药物。

单纯的免疫单药治疗效果有限，相应人群较少，免疫加联合的方式逐步成为大家的共识。随着PD-1的降价和国家药品监督管理局药品审评中心官网发布的《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，让一众Biotech企业不得不寻求下一个蓝海市场。

双抗的靶点选择，多选择已经成药的靶点，如PD-1，PD-L1，CTLA-4等，退一步的TIGIT，OX40，TGFβ，LAG3等。本次君实选中的靶点为PD-1/TGFβ，也是首个首个PD-1/TGFβ双抗，不知道是否跟默克的PD-L1/TGFβ双抗Bintrafusp alfa的肺癌三期临床失败有关。

双抗的研发，相较于单抗来说，技术门槛很高，成药的风险性很大。几大药企巨头都有辛酸泪。

礼来发力双抗

2021年1月19日，礼来旗下LOXO宣布将与Merus合作开发三款CD3双抗药物。礼来将支付4000万首付、2000万股权，每个产品最多可获得5.4亿里程金、合作总值可达16亿，如果产品上市Merus还可以获得10%左右销售提成。

这一波的免疫肿瘤研发热潮，世界头部的药企分化现象严重。默沙东、施贵宝凭借O药、K药领跑，老牌的龙头药企辉瑞、礼来、默克明显落后，更是有多项临床试验进展到III期宣告失败。自我研发明显落后，投资并购，补充产品管线，就成为活下去的可行性选择。礼来就是买买买中的杰出代表。

本次合作中Loxo Oncology，是1月8日礼来以约80亿美元的现金收购的。期望通过收购能够迅速补齐自己在精准医学肿瘤治疗领域的短板。

礼来最近刚刚终止两个双抗产品的临床开发，即PD-L1/TIM-3双抗LY3321367和一个IL-23/CGRP双抗。本次选择CD3靶点，期望能够成功。

屡遭厄运的默克

更加悲催的是一直失败的默克，研发之路异常坎坷。

2021年1月20日，德国默克宣布终止PD-L1/TGFβ双抗Bintrafusp alfa的肺癌三期临床。

Bintrafusp是2019年2月，葛兰素史克与默克成合共同开发的双抗产品，之前文章免疫激活靶点OX40|后PD-1时代的潜在蓝海，一文汇总研发进展有介绍过，葛兰素史克也将重点置于免疫激动剂OX40赛道。

双抗的研发，成本，靶点都是商业化上市成功的关键因素，靶点选择直接意味着后续irAEs，毕竟人体内的信号通路异常复杂，双靶点激活或抑制，究竟会对机体造成怎样的影响，着实不好把控。成熟靶点的选择，就尤为重要。强生的EGFR/c-Met双抗在肺癌领域效果很强。

进展迅速的强生

12月3日，强生旗下杨森公司宣布已经向FDA提交了amivantamab（EGFR/c-Met双抗）的上市申请，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。针对该适应症，amivantamab在今年3月获得了FDA授予的突破性疗法资格。

我们知道，随着肺癌靶向药物EGFR-TKI 已经进展到第三代，第四代产品也即将上市，非小细胞肺癌亚洲患者约有一半携带EGFR基因突变，这些患者接受EGFR靶向药治疗能获得较好的生存结果，因此，EGFR靶向药也被称为上帝赐予亚洲肺癌患者的礼物。

但遗憾的是，EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者通常对EGFR-TKI治疗不敏感，与更常见的EGFR突变（外显子19缺失/L858R替代）患者相比，预后更差。目前，该类患者的标准疗法为常规的细胞毒药物化疗。

此次强生在美报批该适应症，也符合FDA突破性疗法的认证。最重要的是amivantamab I期CHRYSALIS研究的靓丽数据。

在ESMO2020大会上，强生公布了amivantamab联合口服 lazertinib的疗效数据。在20例初次接受治疗的患者组中，中位随访时间为7个月时，客观缓解率达到100%。在45例奥希替尼耐药、未接受过化疗患者中，联合疗法的客观缓解率达到36%，其中包括 1 例患者完全缓解，15 例患者部分缓解。

10月17日，amivantamab在中国也被CDE授予了突破性疗法资格，用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展，或对含铂化疗不耐受的携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的非小细胞肺癌患者。

同时，强生已经开展EGFR/c-Met双抗+第三代EGFR靶向药全球多中心、III期临床，计划入组1000例（其中，中国入组200例），于2020年10月正式启动患者招募，入组患者将随机分为3组，分别接受 Amivantamab+Lazertinib联合疗法、奥希替尼+安慰剂或Lazertinib+安慰剂的治疗。

值得一提的是，试验中提到的联合用药Lazertinib，是强生花费近12亿美元从韩国Yuhan制药购得的第三代EGFR-TKI，如若上市后，将严重挑战阿斯利康在肺癌领域的地位。

双抗的研发赛道已经开始分化，免疫肿瘤领域双抗市场究竟蓝海多大，将在于第一款双抗上市后的数据表现来锚定，期冀有成熟的双抗能够快速获批。

双特异性抗体试验进展（部分）

图片来源：Biotech前瞻

商业策略浅析

对于双抗赛道未来可循的商业策略，首先说下最先上市的PD-1市场策略，对于之后的CTLA-4、ADC、双抗等产品的商业化策略也有借鉴意义。

PD-1药物国内获批适应症都比较局限，以黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等小适应症为主，且通过中美欧澳等多国申请的方式，快速获得上市申请，在Biotech领域激烈竞争，前移到临床申报，浅析中美两地申报的战略布局（一）一文中就这一现象进行过整理汇总。可见现在的创新药竞争，在立项时就已经开始了。但是上市后，在实际推广中，由于其具有的广谱抗癌属性和自费（重点）特点，各个厂家推广中超适应症使用会是常态，这会使江湖厮杀变得尤为惨烈。

但随着PD-1获批厂家及适应症越来越多，且进医保谈判的PD-1厂家增多，再加上这一轮医保反腐力度的加大，原有的off-label商业推广模式，将不得不向按说明书适应症合理推广的模式靠拢，竞争模式将转为医保适应症谈判，成为联合用药的基石。这是PD-１合理的未来宿命。

对于双抗来说，正如诺华百亿美金杀入,PCSK9赛道再起波澜,康方生物如何卡位制胜一文所讲，在临床试验早期，同时开多项适应症的临床，正如高瓴资本投资Biotech领域的策略一样，多线投资各企业早期融资，只要从中跑出一匹黑马来，自己就能赚的盆满钵满。

在临床试验中，要时实跟进最新数据结果，当断则断，不要all-in全部适应症，可以说，双抗的竞争在立项时就已经开始了，正如PCSK9一样，面对集采价格更低的他汀，依然难以撼动王者地位，从我所知晓的17年就开始观念教育，到现在，改变医生观念的成功率有几何？主要的策略还是主抓他汀不耐药患者及联合他汀降血脂，这两条路子同时进行。

对于双抗同样如此，单抗下一步策略绝对是联合用药，而双抗相比于单抗联合单抗、化药、其他靶点的生物药，疗效究竟高多少，副反应是否远低于Combo，都是未知。所以，在适应症布局早期，就需要着手勾勒未来这一适应症的相关指南推荐用药和上市后可能遇到的Combo方案。

做了一张PPT，仅供参考。