Horizon的Teprotumumab发现之旅

2021年1月，Horizon Therapeutics公布，teprotumumab 2020年销售额超过8亿美元。

teprotumumab是首个IGF-1R抗体药，商品名TEPEZZA，于2020年1月获FDA批准上市，用于治疗甲状腺眼病（TED）。

虽然，TEPEZZA售价14900美元/瓶，6个月治疗费用高达35万美元，但TED作为一种罕见病，在美国仅约7.5万人罹患该病，上市之初评估销售峰值约为7亿美元，上市首年销售额即超过8亿美元超乎所有人的预料。

取得超乎想象的成绩与其疗效优异密不可分，作为首个获FDA批准治疗TED的药物，同时也是首个IGF-1R靶点药，其长达15年的开发历程也值得深思。

IGF-1R，中文名胰岛素样生长因子1受体，曾经是肿瘤药的热门靶点，在多种细胞表面表达，可调节PI3K-Akt-mTOR通路和Ras/MAPK通路进而影响细胞代谢和增殖。

IGF-1R受胰岛素样生长因子1（IGF-1）驱动，与IGF-1结合的示意图及三维结构如下所示。

2005年，丹麦生物制药公司Genmab开发出IGF-1R抗体药——teprotumumab（曾用代码：R1507），同年罗氏获得该药开发权益并提交肿瘤适应症的IND（新药临床试验申请），2006年罗氏开启I期临床研究，并陆续开展非小细胞肺癌和肉瘤II期临床试验。

Teprotumumab在非小细胞肺癌（NSCLC）适应症II期临床中，总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）与安慰剂对照均无显著改善。

对KRAS突变肿瘤同样无选择性差异。

在肉瘤适应症II期临床中，Teprotumumab虽然达到PFS终点，但作用有限。

OSTEO=骨肉瘤，RHABDO=横纹肌肉瘤，SYNOVIAL=滑膜肉瘤，OTHER=其他类型肉瘤

PR=partial response，SD= stable disease，PD=progressive disease

在结束II期临床后，2009年罗氏宣布放弃肿瘤适应症开发。但Teprotumumab在临床中的安全性表现尚可。下表为非小细胞肺癌II期临床中不良反应及毒性数据。

2003年密歇根大学研究人员发现TED患者的成纤维细胞表达IGF-1R水平升高。5年后，密歇根大学研究人员对先前的发现进行了验证。

进一步发现IGF-1R与促甲状腺素受体（TSHR）表达在相同位置，形成功能复合物。

直接作用于甲状腺细胞膜上的TSH受体的抗体——促甲状腺激素受体抗体(TRAb)是TED进展的元凶。Teprotumumab理论上可以阻止IGF-1R与TSHR结合，阻断TSHR/IGF-1R复合物介导的下游信号传导，从而改善TED。

2012年，罗氏分拆旗下业务部门，River Vision获得Teprotumumab开发权益并应用于眼科治疗，于同年获Horizon资助开发Teprotumumab，并于2017年被Horizon收购。

在寻找到正确的方向之后，Teprotumumab的开发一路绿灯。

2015年获得FDA快速通道资格，2016年获得突破疗法认定，2019年获得孤儿药资格，并于2020年1月上市。

下表为Teprotumumab已结束或正在进行的临床试验情况。

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