小药谈靶点:LILRB4

2021
03/04

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小药说药 · 18期 


LILRB4是治疗急性髓系细胞白血病的重要靶点

 

— 前言 —

白细胞免疫球蛋白样受体B4(LILRB4)是白细胞Ig样受体(LILRs)的成员,在生理条件下,LILRB4通过在T细胞和浆细胞等多种免疫细胞上的表达,在免疫系统的功能中起着非常重要的作用。在病理条件下,LILRB4通过多种信号通路影响各种疾病的进程,如肿瘤和白血病的转化和浸润。


LILRB4的差异表达存在于多种免疫系统疾病中,如川崎病、系统性红斑狼疮(SLE)和败血症,最近的研究表明LILRB4在精神疾病中也起作用。鉴于LILRB4在免疫系统中的重要作用及其在多种疾病中的差异表达,使其成为多种疾病潜在的治疗靶点。


01

LILR家族的结构与分类


 


LILR家族有13个成员(包括两个假基因),是七种白细胞免疫球蛋白样抑制性受体之一。


来源参考文献1

 

LILR有多种分类,在所有这些分类中,最经典的是威尔科克斯提出的分类。在这一分类中,LILR根据其是否具有与MHC I或MHCI样蛋白相互作用的主要组织相容性复合体(MHC)结合残基的高度保守性分为两类。


其他分类根据不同的基序将LILR分为两组:抑制性LILR亚家族B组(LILRB1-5),通过多重胞内基于酪氨酸的免疫受体抑制基序(ITIMs)与膜适配器结合发出信号;激活性LILR亚家族A组(LILRA1-6),通过基于酪氨酸的免疫受体激活基序与膜适配器结合发出信号。

来源参考文献1

 

值得一提的是,大多数家族成员的胞外区含有四个C型Ig样结构域(D1、D2、D3和D4);而LILRB4和LILRA5只有两个。此外,LILRB4编码于人类染色体19q13.4上的白细胞受体簇,其具有一个不寻常的结构域组织,由一个经典的LILR D1结构域和一个免疫球蛋白结构域组成,该结构域与其他LILR的膜近端D4结构域最为相似。此外,LILRB4有三个特定的氨基酸残基,R56、R101和V104,LILRB4的天然配体仍不清楚。



02

LILRB4的表达与功能


 


LILRB4主要作为免疫耐受性受体在APC上表达。此外,通过抑制共刺激分子的表达,LILRB4表达的APCs在控制炎症中起着关键作用。同样,LILRB4中和可以增加抗原呈递。


由于免疫检查点在自身免疫性疾病中具有重要意义,LILRB4是治疗自身免疫性疾病的重要靶点。LILRB4与多种免疫疾病有关,如川崎病和系统性红斑狼疮(SLE)。此外,LILRB4在炎症性疾病中也具有有效的作用,LILRB4通过可NF-κB信号通路可促进心功能不全和纤维化,它还可通过NF-κB信号传导导致细胞凋亡,并通过降低磷酸酶(SHP)1磷酸化激活NF-κB信号传导导致炎症。


LILRB4还是单核细胞白血病重要的标志物,通过ApoE/LILRB4/SHP-2/uPAR/Arginase-1信号轴在急性髓系白血病(AML)细胞中支持肿瘤细胞浸润到组织中并抑制T细胞活性。阻断LILRB4信号传导可以限制AML的发展,因此,LILRB4是治疗单核细胞急性髓细胞白血病的重要靶点。


此外, LILRB4也参与了中枢神经系统(CNS)免疫监视的基本机制。因此,LILRB4可能与一些神经系统疾病有关,如多发性硬化症。



03

LILRB4的靶向药物开发



抑制性抗体



Immune-Onc开发的IO-202是一款能够靶向LILRB4的单克隆抗体,有着很高的结合亲和力与特异性。通过靶向LILRB4,IO-202能够抑制其功能,从而激活T细胞,促使T细胞对AML癌细胞进行杀伤。此外,它还能抑制癌细胞向组织浸润,使其更容易被免疫细胞所发现。


IO-202的临床试验申请(IND)已得到美国FDA的批准,即将展开1期临床试验,在急性髓系白血病(AML)患者和慢性粒单核细胞白血病(CMML)中评估其安全性和耐受性等一系列指标。值得一提的是,这是一款“first-in-class”的LILRB4抑制剂,也是首款有望用于AML的T细胞激活剂。


 

IO-202( Anti-LILRB4 )开发策略:产品即管线

(来源:Immune-Onc公司官网)


ADC



鉴于LILRB4在单核细胞M4和M5 AML细胞上的高表达,研究人员开发了LILRB4的ADC药物,将人源化抗LILRB4单抗和抗有丝分裂有效载荷一甲基金盏花素F偶联,并评估了LILRB4-ADC的特异性细胞杀伤效力、对祖细胞的毒性、药代动力学和治疗效果。


来源参考文献3

临床前试验数据表明,抗LILRB4ADCs在人类急性髓细胞白血病的异种移植小鼠模型中发挥了显著的治疗作用,并且没有显著的毒性。这个发现表明了抗LILRB4ADCs在单核细胞AML治疗中的临床潜力。



CAR-T



抗LILIRB4同样也应用与CAR-T治疗的开发,研究人员开发了一种新的抗LILRB4CAR-T细胞,显示出很高的抗原亲和力和特异性。这些CAR-T细胞在体外和体内对LILRB4+AML细胞显示出有效的效应功能。此外,在集落形成单位试验中,证明抗LILRB4CAR-T细胞对正常CD34+脐血细胞没有毒性,在人源化造血重建小鼠模型中也没有毒性。

来源参考文献4


因此,这项工作提供了一种新的治疗策略,以改善单核细胞急性髓细胞白血病的预后,有可能消除白血病疾病,同时尽量减少靶向非肿瘤毒性的风险。


— 小结 — 

目前的研究发现,LILRB4作为重要的免疫耐受性受体在多种疾病中都有差异表达,尤其是AML。阻断LILRB4通路可以抑制肿瘤细胞浸润到组织中并增强T细胞活性。


一些针对LILRB4的治疗已经处于临床开发中,包括抑制性抗体、ADC和CAR-T细胞治疗。随着对LILRB4研究的深入,LILRB4在包括肿瘤和自身免疫疾病中的应用将表现出更加广阔的前景。


参考文献:

1. LILRB4, from the immune system to the disease target. Am J Transl Res. 2020; 12(7): 3149–3166.

2. LILRB4 signaling in leukemia cells mediates T cell suppression and tumor infiltration. Nature. 2018 Oct; 562(7728): 605–609.

3. LILRB4-targeting Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Mol Cancer Ther. 2020 Sep 2.

4. A Novel Anti-LILRB4 CAR-T Cell for the Treatment of Monocytic AML. Mol Ther. 2018 Oct 3;26(10):2487-2495.

5. LILRB4 ITIMs mediate the T cell suppression and infiltration of acute myeloid leukemia cells. Cell Mol Immunol. 2020 Mar;17(3):272-282.

 



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关键词:
靶点,受体,免疫,肿瘤,靶向,治疗

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