Science：直击肿瘤命门，Shibin Zhou 等开发靶向 TP53 突变的双特异性抗体

2021

03/04

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p53 基因 是人体内最重要的抑癌基因之一，扮演着人体基因组守护者的角色。

p53 缺失会使得表达致癌基因的细胞无限增殖，从而直接导致癌症发生；p53 缺失还会导致存活的子代细胞中基因突变负荷增加，间接地促进癌症的发生。编码 p53 的 TP53 基因也是人类癌症中最常出现突变的抑癌基因。因此，一般认为，TP53 基因的突变常常与癌症的发生和患者的不良预后相关 ^[1] 。

关于 TP53 基因的研究一直是肿瘤治疗领域的热点，科学家们也一直在苦苦探寻靶向 TP53 的肿瘤治疗药物，但是 至今还没有针对突变型 p53 的药物被批准用于治疗含有这些突变的肿瘤患者 。

2021 年 3 月 1 日，来自美国的 Bert Vogelstein, Sandra B. Gabelli 和 Shibin Zhou 团队研制出了 一种靶向 TP53 突变基因的双特异性单链抗体 （bispecific single-chain diabody，scDb）。这种双特异性抗体在体外和小鼠体内都能有效识别呈递新抗原的癌细胞，并激活 T 细胞，发挥抗肿瘤效应。

从理论上讲，这种双特异性抗体可以用来针对含有传统方法难以瞄准的突变的癌症。该成果以 Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation 为题发表在最新的 Science 上 ^[2] 。

图片来源：Science

研究内容：

TP53 中的突变最常以单核苷酸变体的形式出现在 DNA 结合域中。来自突变的 TP53 等位基因的蛋白可以被蛋白酶体降解，被主要组织相容性复合体（MHC）加工和呈递，产生 T 细胞受体 (TCR) 可识别的新抗原（neoantigen）。

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p53-targeted immunotherapy

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R175H ，其中 175 位的精氨酸被组氨酸取代，是 TP53 中观察到的最常见的突变，也是任何肿瘤抑制基因中最常见的突变。HMTEVVR H C (带下划线的为突变氨基酸) 来源于 p53^R175H ，与人类白细胞抗原 (HLA) 等位基因 (A*02：01) 结合，该等位基因存在于超过 40% 的美国高加索人中。

近年来， TCR-Mimic (TCRm) 抗体 已成为一类靶向肿瘤细胞内蛋白 pHLA（多肽 - MHC 复合物）的药物。与 TCR 相比，TCRm 抗体具有更高的亲和力，可以很容易地转化为各种治疗形式，如全长抗体、抗体 - 药物结合物和双特异性抗体。

另外，T 细胞重定向双特异性抗体具有肿瘤抗原和 TCR-CD3 复合物的双重特异性，是现成的试剂，理论上可以用于治疗任何肿瘤含有目标抗原的患者。

双特异性抗体的一端与肿瘤细胞结合，另一端以肿瘤选择性的方式触发 T 细胞的细胞毒作用和细胞因子的产生。这种形式主要是针对高表达的、非肿瘤特异性的、野生型 (WT) 细胞表面蛋白。基于以上理论， 研究人员开发了本研究中靶向 TP53 突变和 CD3 的双特异性单链抗体 （scDb）。

研究人员首先确证了 p53 ^R175H 在三种人肿瘤细胞系（KMS26, TYK-nu, KLE）中表达，并以 p53 ^R175H /HLA-A*02:01 复合物的形式被呈递到细胞表面。通过噬菌体文库技术筛选得到了两个特异性靶向 p53 ^R175H /HLA-A*02:01 复合物的抗体克隆，分别命名为 H2-scDb 和 H20-scDb。这两个克隆可以特异性地与 p53 ^R175H /HLA-A*02:01 复合物结合，并激活 T 细胞，然而对 p53 ^WT /HLA-A*02:01 复合物并没有类似作用。