瓴路药业：抗体偶联药物（ADC）获批临床

3月2日，据CDE最新公告，瓴路药业的抗体偶联药物（ADC）loncastuximab tesirine（Lonca）获批临床，适应症为经标准治疗失败或不耐受标准治疗的晚期复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤或经一线标准治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤。

▲图片来源：CDE截图

此次在中国获批临床的Lonca由ADC Therapeutics开发，2020年12月，ADC Therapeutics和瓴路药业宣布成立合资公司Overland ADCT BioPharma。

根据协议，合资公司获得ADC Therapeutics的独家授权，在大中华区和新加坡开发并商业化ADC Therapeutics公司的四个抗体偶联药物，用于治疗难治性血液癌症和实体瘤，其中包括Lonca以及ADCT-602、ADCT-601和ADCT-901三款候选药物。

关于Loncastuximab tesirine

Loncastuximab tesirine是由靶向CD19的人源化单克隆抗体与细胞毒素-吡咯并苯并二氮杂（PBD）二聚体偶联而成的抗体-药物偶联物（ADC），一旦与表达CD19的细胞结合，它就能够被细胞内化，并释放细胞毒素。

这种细胞毒素能够不可逆地与DNA结合，产生高效的链间交联，阻止DNA链分离，从而破坏基本的DNA新陈代谢过程，最终导致细胞死亡。

▲ ADCT-402结构

（图片来源：ADC Therapeutics官网）

根据ADC Therapeutics早前发布的新闻稿，在一项针对复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者2期临床试验中，该ADC疗法已表现出了积极的结果。研究显示：截至2020年4月6日，患者的总缓解率为48.3%（70/145），完全缓解率为24.1%（35/145）。

2020年11月20日，FDA受理Lonca治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的生物制品许可申请，并授予其优先审评资格。如果最终获批，loncastuximab tesirine将成为首款CD19-ADC药物。

本次在中国，该药获批的临床研究适应症为：loncastuximab tesirine联合伊布替尼治疗经标准治疗失败或不耐受标准治疗的晚期复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，或经一线标准治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤。

▲图：JXSL2000231 | 审评时光轴
（图片来源：戊戌数据）

CD19作为正常和恶性B淋巴细胞特异性表面标志物，其在正常组织中表达局限性及在B淋巴肿瘤细胞中表达广泛性使之成为B淋巴细胞恶性肿瘤免疫治疗的一个极具潜力的靶点分子。

▲ Top 15肿瘤免疫药物靶点

抗体偶联药物（ADC）

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）是将具有生物靶向作用的单克隆抗体与小分子的肿瘤细胞毒素（payload）相结合所形成的靶向药物，可以拓展单抗药物和化疗药物的疗效和治疗窗口。

ADC药物的设计理念最早可以追溯到1913年德国诺贝尔生理学或医学奖得主Paul Ehrlich提出的‘magic bullet’这一构思，即利用抗体的特异性来靶向癌细胞输送化学毒素药物。

▲抗体偶联药物（ADC）结构示意与作用机理

1958年，Mathe首次将抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨喋呤(MTX)偶联用于白血病的治疗，但当时技术比较落后，到1983年，才出现首次成功的ADC临床试验。直到2000年，辉瑞研发的首个抗体偶联药物Mylotarg被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，不过由于被发现了严重的致命性肝损伤，辉瑞于2010年年主动撤市，受此影响，ADC药物研究前景也受到质疑。

近年来随着偶联技术、小分子毒素及抗体修饰技术的进步和突破，ADC领域迎来重大突破，2019年FDA批准了3款ADC药物上市，从销售业绩来看，较早上市的Adcetris及Kadcyla已突破10亿美元关卡，跻身重磅炸弹行列，研究热度迅速增长。

▲目前已上市的ADC产品

国内暂无国产ADC药物获批上市，但研发竞争相当激烈。荣昌生物的纬迪西妥单抗提交了上市申请。而此前已经进入临床III期的百奥泰的ADC候选产品BAT8001（靶向HER2），在不久前宣布其III期临床初步统计分析主要疗效指标无进展生存期（PFS）相比对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）未达到预设的优效目标。

此外，恒瑞医药、科伦药业、嘉和生物、昭华生物、东曜药业、复宏汉霖、多禧生物、石药集团、云顶新耀、齐鲁制药等企业的大多数候选产品均已经进入临床阶段。