创新药新纪元——PROTAC技术崛起，已覆盖118个靶点

现代生物制药工业大致可以分为4个发展阶段，即确定化学结构和不确定靶点阶段、化学结构和靶点都确定阶段、生物药阶段、多特征融合药物阶段，四个阶段产品的市场渗透率与起始时间如下图所示。

现代生物制药起源可以追溯到20世纪初，里程碑事件是阿司匹林的上市与全球热销。以阿司匹林（Aspirin）为代表的第一代现代药物拥有明确的化学结构，但靶点并不明确，仍旧处于古老的经验主义阶段。

自20世纪70年代起，理性药物设计（Rational Drug Design）逐渐取代经典的经验主义药理学。理性药物设计根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点(受体)，参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点且具有药理活性的先导物；或根据靶点的三维结构直接设计活性配体。

从James Black首次理性药物设计出H2受体拮抗剂西咪替丁，到Bruce Roth设计出比天然产物的他汀们更好的阿托伐他汀；从Max Perutz手动搭建血红蛋白2×10^8:1的真实模型，到Martin Karplus 和“Tack” Kuntz把计算引入生物学；从Jack Baldwin基于碳酸酐酶蛋白结构设计出抑制剂多佐胺，到计算机辅助药物设计（CADD）广泛运用于各大制药公司和科研院所，药物设计不仅融合了科学与艺术，而且依赖于实践与经验，灵光一现却也浸透汗水。

至今，理性药物设计依旧在药物开发中拥有其不可替代的巨大作用，设计出的产品也依旧拥有庞大的市场。

第三个阶段是以1982年人工胰岛素上市为开端的生物制药，1986年第一个抗移植后免疫排斥反应的鼠源单克隆抗体muromonab-CD3(OKT3)，经美国食品药品监督管理局（Food andDrug Administration, FDA）批准上市，但是来源于鼠源淋巴细胞杂交瘤的抗体被人的免疫系统识别，会引起严重的人抗鼠抗体反应（human anti-mouse antibody,HAMA），不仅使治疗性单抗半衰期变短，疗效减弱，有时还会引起严重的不良反应。

单克隆抗体药物的发展在1988年到1993年间陷入低谷。随着重组DNA技术的发展，各种抗体人缘化技术迅速发展，单克隆抗体药物经历了人鼠嵌合单抗、人源化单抗阶段。随后出现的噬菌体展示文库技术和转基因小鼠技术，使全人源单抗的产生成为可能，2002年第一个全人源抗体阿达木单抗上市。

修美乐（阿达木单抗）自2012年成为药王，连续8年销量超过百亿美元，2018年-2020年销售额均超过190亿美元。

罗氏因收购1976年成立的初代生物制药公司——Genentech，近几年雄踞全球制药企业榜首位置，且新上市产品奥瑞珠单抗、阿替利珠单抗等增长强劲。

第四阶段的多特征融合药物（MOA）以2000年辉瑞抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)药物Mylotarg上市为开端，掀起包括ADC、双特异性抗体、蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis TArgeting Chimera，PROTAC）等多特性药物开发热潮。

目前，ADC、双特异性抗体药的销量冠军均属罗氏，即Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）和Hemlibra（艾美赛珠单抗），2020年销量分别为18.9亿美元和24.3亿美元。

PROTAC较ADC、双特异性抗体起步要晚的多，目前仅两款药进入临床，但因其以靶向不可成药性靶点、克服耐药性、可口服等优势，成为化药开发新风口，辉瑞、诺华、罗氏、默沙东、GSK、礼来等全球制药巨头都对其产生浓厚的兴趣并与PROTAC开发企业进行合作开发。

2001年，耶鲁大学 Craig M.Crews 教授团队和加州理工大学的 Raymond J. Deshaies 教授首次提出 PROTAC概念，并报道了首个 PROTAC 分子——Protac-1，可靶向降解甲硫氨酰氨肽酶-2（MetAp-2）。

然而由于细胞通透性、化学稳定性以及成药性方面的问题，肽类PROTAC在药物开发方面阻力重重。

2008年，Crews教授首次合成小分子 PROTAC，成功地将 AR 募集到鼠双微体 2（mouse double minute 2，MDM2）上，并作为 E3 泛素连接酶触发其泛素化和蛋白酶体降解。

Crews教授随后创立Arvinas公司，专注于开发PROTAC药物。目前Arvinas在PROTAC药物开发方面已成为全球的执牛耳者，在研药靶向雄激素受体（AR）的ARV-110和靶向雌激素受体（ER）的ARV-471 是仅有的两个进入临床阶段PROTAC药物。

2020年6月，Arvinas公开ARV-110治疗前列腺癌的I期临床数据，在22名患者中，20名患者的前列腺表面抗原（PSA）应答能够被评估，其中两名对其它疗法产生耐药性的突变（T878A和H875Y）的患者治疗效果优异，PSA水平与基线相比分别降低97%和74%，疾病无进展维持时间分别达到18周和30周。

安全性方面，两名患者出现ARV-110与rosuvastatin（ROS）药物相互作用，停止使用rosuvastatin后症状消失。ARV-110在其它20名患者中表现出良好的安全性和耐受性。目前1/2期剂量递增试验已经禁止在服用rosuvastatin的患者中用药，并探索420 mg的用药剂量，力图发现在2期临床试验中使用的最佳剂量。

目前，公开报导PROTAC化合物覆盖的靶点已达到118个，其中雌激素受体（ER）、溴结构域蛋白（BRD4）和雄激素受体（AR）公开的PROTAC化合物数量最多，分别为169个、130个和106个。

PROTAC 技术已成为新药研发的新策略，其未来治疗领域可能不会仅仅限制在肿瘤领域，Arvinas已在开发治疗神经系统疾病的潜在药物，如靶向Tau治疗阿尔兹海默症、靶向mHTT治疗亨廷顿病的PROTAC药物等。

未来几年将是PROTAC 发展的关键时期，越来越多的PROTAC小分子将进入临床前和临床研究，进一步检验PROTAC 的治疗效果，为疾病的治疗提供新方法，成为继小分子抑制剂、单克隆抗体之后又一庞大医药新势力。

目前，或许是PROTAC药物跑马圈地最好的时间。

版权说明：本文来自凯莱英，感谢关注、转发。欢迎媒体/机构转载，转载请注明来自“凯莱英药闻”。