400亿的巨额交易下，ADC药物的抗癌潜力将迎来怎样的发展

近年来，抗体药物技术迅猛发展，除了我们熟悉的单抗药物，抗体-药物偶联物（antibody–drug conjugate ，ADC）、双特异性抗体等抗体创新策略为抗体药物领域注入了诸多新鲜血液，逐步展现广阔的前景和疾病治疗的潜力，成为该领域未来突破创新，取得更广泛发展的重要支柱。

其中ADC药物从2010年至今仅十余年间，已经有10款产品获得FDA批准上市，用于包括血液肿瘤和实体瘤在内的多种癌症治疗。值得一提的是，目前上市的10款ADC药物中，有7款是获批于最近三、四年。这样密集的获批，强劲的激发着ADC领域迎来新一轮热潮，从而成为了国内外药企争相布局的焦点。据相关报道统计，在2020年一年内，围绕ADC药物完成的交易达到近400亿美元，其中阿斯利康在短短的一年半内先后斥资130亿美元，两度布局第一三共的多款核心ADC药物，吉利德210亿美元收购Immunomedics等大型药企的重磅交易更是在行业内引来广泛关注。

随着资本的不断涌入，这一在治疗难治性癌症方面表现出令人惊艳的活性的创新策略也迎来了爆发式的增长。当然，ADC药物广泛应用仍然面临着诸多阻碍，这也是研究者们未来需要突破的方向。在Nature Reviews Clinical Oncology于春节前夕（2月8日）发布的这篇综述报告中，就围绕ADC药物设计、作用机理和临床功效的现状，ADC药物的局限性，以及最大化ADC药物抗癌潜力的策略探索等方面进行了全面且深度的讨论。

ADC：免疫疗法与靶向化疗的结合

作为肿瘤学中增长最快的药物类别之一，抗体-药物偶联物（ADC）代表了一个独特的化学免疫治疗药物家族，其利用专门的化学接头（linker）将单克隆抗体与细胞毒性小分子药物（有效载荷）偶联，主要目的在于，通过限制抗肿瘤药物全身递送至表达目标抗原的细胞来提高其治疗指数（therapeutic index）。

简单来说，ADC将免疫疗法与靶向化疗相结合，借助单抗的高度特异性，将具有强大杀伤作用的小分子药物精确地递送至到肿瘤细胞内，理论上可以增强肿瘤的靶向杀伤，同时避免正常组织杀伤，从而最大化疗效和最小化全身毒性。

而自ADC诞生以来，其设计和构建的基本方法一直保持不变，所有ADC均具有三个核心成分：与肿瘤相关抗原结合的抗体，细胞毒性有效载荷和连接接头。ADC的临床特性也取决于这三个组件的特性，而每一个组件在不同ADC之间可能存在很大差异，都可能会严重影响其药理和临床特性。

ADC模块化组件示意图抗体为绿色，连接子为蓝色，有效载荷为黄色；典型的ADC的药物-抗体比（DAR）为4

合成生物化学方法的进步，包括单抗生产、连接剂技术和新型有效载荷的发现，为新一代ADC铺平了道路，具有改善前几代ADC活性和毒性的潜力；尽管其广泛应用仍受到各种挑战的限制，包括全身毒性、用于患者选择的生物标志物不足、与标准治疗相结合的临床获益未知以及对耐药途径的了解甚少。

新的证据表明，不同于单独的抗体或小分子药物，ADC的疗效取决于特定抗体、连接子和有效载荷组分与肿瘤及其微环境复杂的相互作用，其中包括多方因素的协调辅助，而所有这些都具有重要的临床意义，同时也赋予了ADC药物设计的复杂性。抗体的选择、抗原靶点的选择、连接子的种类和偶联策略、小分子药物活性是影响ADC成功的四个主要因素。

ADC的体内作用机制

ADC整合了抗体和细胞毒性药物的作用，因此表现出独特的作用机制和药代动力学。临床中ADC活性作用的微妙之处才刚刚开始被理解。ADC作用的典型模型假设如下:单抗与靶抗原结合，随后内化，最后连接子破裂和细胞内有效载荷释放。这是ADC作用的基本框架，但事实上ADC产生作用的过程则更为复杂，而且不同ADC之间也有明显的差异。

报告中强调，与肿瘤学中使用的许多标准疗法不同，ADC在肿瘤上起作用时，它们本身往往需要被肿瘤细胞作用才能获得最佳效果。从这个角度来说，ADC可以被看作一种前药（prodrugs），它们需要靶细胞的处理和代谢才能够最终实现全部活性。

ADC的作用机制

给药后，ADC药物配方在人体血液循环中包含三个主要成分：偶联物（占绝大多数）、裸抗体和游离的有效载荷；这与产品制造过程中的纯化程度、连接子的稳定性、或代谢等原因有关。不同类型的ADC之间，这三种成份的相对比例大不相同，而且随着ADC在人体中的代谢，三种成份的体内比例也会出现动态的变化。

这些发现表明，ADCs以动态混合物形式存在于体内循环中，使得药理学建模复杂化并影响这些药物的临床特性。尽管如此，ADC药代动力学和/或药效学建模的几次尝试已经取得成功，突出了这些模型的前景和在这一领域进一步探索的必要性，以针对这种特征建立药代动力学和/或药效学模型来确定ADC的临床特征。

与传统的细胞毒性疗法不同，单克隆抗体是大分子，这一特性限制了其向肿瘤内的渗透。此外，肿瘤中血管解剖、基质组织等可能高度复杂且异常，也形成了ADC穿透肿瘤的初始屏障。已经有研究表明，输入体内的ADC中只有百分之一能实际到达肿瘤细胞，这也再次强调了ADC设计中考虑有效载荷毒性强度的必要性。

抗原结合后，ADC-抗原复合物的内化被认为是ADC有效载荷递送的关键步骤。ADC内化可通过抗原依赖的内吞过程（endocytosis ）或不依赖抗原的胞饮过程（pinocytosis）进行，以网格蛋白介导的内吞为主要摄取方式。内化后，ADC抗原复合物运输至内体和/或溶酶体途径，这一过程似乎依赖于细胞器酸化程度的不同。使用酸裂解连接子连接的有效载荷很可能在早期内体中被释放，而那些使用被设计成需要特定蛋白酶或者蛋白降解的连接子连接的有效载荷则会在晚期内体或溶酶体中释放。

而无论有效载荷的释放途径如何，一些ADC都能对邻近细胞产生“旁观者效应”，即不管是否表达靶点抗原，膜渗透性有效载荷都能进入这些邻近细胞，也可以杀死这些细胞。对于内化的ADC，这种特性需要亲脂性载荷通过细胞膜扩散，并被认为是ADC对靶点抗原表达具有高度异质性的肿瘤产生活性的重要组分。因此，释放不带电荷的有效载荷分子的可裂解连接子似乎是“旁观者效应”发生所必需的，而具有不可裂解连接子的ADC释放的带电荷的有效负载更可能保留在细胞内。在临床前研究中，增加共培养中靶抗原阳性细胞与抗原阴性细胞的比例也会增加后者旁观杀伤效应的相对水平，这表明需要抗原阳性细胞来处理ADC并释放细胞毒性有效载荷。

ADC的临床表现

ADC活性的复杂性引出了关于ADC分子结构与临床观察到的宏观活性和毒性之间关系的问题。对ADCs治疗癌症的成功与失败的研究揭示了这些关系，并提供了可以指导药物和临床试验设计的经验教训。报告中从ADC在难治性癌症中的活性、ADC的毒性问题和耐药性三个主要方面阐述了ADC的特性在临床上如何表现。

目前ADC批准使用的实体肿瘤适应症中，大多都用于治疗难治性癌症患者，这是基于ADC在这些患者群体中显示的疗效，在对与ADC具有相同靶标或主要作用机制的药物产生抗性的癌症中能观察到ADC活性。而ADC的临床活性并不是由单一方面决定的，药物效力，作用机制和向肿瘤递送的实际有效剂量的共同变化等都可能是促成因素。另外，ADC虽然可通过旁观者效应产生额外的活性，但这种潜在益处还须与毒性风险的潜在增加相权衡。

对于ADC的毒性问题，使用ADC时，靶抗原的表达方式会影响细胞毒性药物的分布及其积累的位置，这有时会导致显著的“on-target, off-tumour”毒性，而这些毒性不一定取决于有效载荷。尽管如此，大多数现有ADC的毒性特征似乎以“off-target, off-tumour”不良事件（AEs）为主导，这种脱靶毒性可能归因于有效载荷在循环系统，非肿瘤组织或TME中的释放以及有效载荷对相关非恶性组织的后续影响。这些复杂的因素使ADC的安全性难以仅凭其成分来预测，而这些挑战凸显了在这些药物的临床试验中需要密切监测，谨慎选择剂量以及勤勉的报告AE及其属性。还有必要对ADC毒性机制进行更深入的临床前和转化研究。

ADC的耐药性机制目前尚未定论，但深刻理解肿瘤耐药性的产生能够为药物作用的根本机制提供见解，目前初步证据显示，肿瘤能够通过多种方式逃避ADC的活性，包括靶抗原的下调、ADC内化和处理（改变细胞内运送通路或溶酶体药物分解）以及对载荷产生耐药性。这些潜在机制目前已经在临床前的体外和动物研究中得到验证，但其临床证据仍然有限。

ADC的潜在耐药机制

最大化ADC抗癌潜力

• 基于ADC药物设计的策略

ADC本身的三个组成部分（单克隆抗体、连接子和有效载荷）种，任何一个进行替换都有潜力提高ADC的效力这意味着通过对这三个部件中任何一个进行改变都有可能提高ADC的效力。

目前通常比较同一单抗与不同连接子和有效载荷之间进行组合的效果，报告中则提出，这可能错失改变抗体的药代动力学特征的机会。而基于其它临床应用优化的单克隆抗体未必是作为ADC骨架的最好选择，因为考虑到越来越多的证据表明，ADC内化和在细胞内的运输途径在ADC的细胞毒性活性中起到关键作用。一些ADC-like策略已经放弃了传统的抗体骨架，而是选择将有效载荷偶联在分子量更小的多肽片段或单链可变区片段上。另外，利用ADC靶向肿瘤组织中出现的突变蛋白，可最大限度地提高其靶向性，并可能带来显著的临床应答。而双特异性抗体技术的出现与发展也为ADC的创新设计提供了更多思路。

对于有效载荷的选择，目前的选择已经不仅仅局限于标准的细胞毒性药物，而开始包括靶向药物和免疫药物，因此在这方面仍然大有创新的机会。

• 基于ADC药物设计之外的策略

报告中，ADC药物设计之外的策略主要包括：（1）发现最可能受益于ADC疗法的患者群，（2）理性开发ADC的组合疗法。

改进ADC疗法的预测性生物标志物对于指导ADC治疗，筛选潜在收益患者尤为重要。另外，除了量化靶点表达水平，开发代表肿瘤对ADC敏感度的其它生物标志物对这一领域也将具有更实际的意义。

ADC的组合疗法开发方面，目前已经有超过20项临床研究正在进行，旨在检测ADC与已获批或在研免疫疗法联用的效果。ADC介导的细胞死亡可能激发免疫反应，募集肿瘤浸润淋巴细胞，从而促进免疫效应细胞对“冷”肿瘤的识别，是支持这一联合策略的理论基础。此外，多项早期临床试验中，也通过刺激靶标抗原的过表达或促进其降解来改变靶标抗原的动态平衡，从而增强肿瘤细胞对于ADC的易感性。但所有的组合疗法的临床研究都应考虑这种方式带来潜在毒性，以及是否能带来更多获益，其研究设计应最大限度地基于临床前数据，不能只是将两款单独有效药物的简单组合。

增强ADC活性的合理联合治疗策略

ADC的国内赛道翻涌

在已经获FDA批准上市的10款ADC药物中，目前已经有3款进入中国市场，其中罗氏的Kadcyla（Ado-trastuzumab emtansine, T-DM1）、和武田/Seattle Genetics的Adcetris（Brentuximab Vedotin）已经获批上市，Mylotarg（Gemtuzuma Ozogamicin）也已经递交了上市申请。

在自主研发的ADC产品中，目前国内仅有荣昌生物的纬迪西妥单抗提交了上市申请。而此前已经进入临床III期的百奥泰的ADC候选产品BAT8001（靶向HER2），在不久前宣布其III期临床初步统计分析主要疗效指标无进展生存期（PFS）相比对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）未达到预设的优效目标。尽管如此，国内ADC研发热度却不落下风，大量企业争相布局，除荣昌生物和百奥泰以外，恒瑞医药、科伦药业、嘉和生物、昭华生物、东曜药业、复宏汉霖、多禧生物、石药集团、云顶新耀、和元艾迪斯、齐鲁制药等企业的并大多数候选产品均已经进入临床阶段。

随着技术的不断探索和进步，ADC的开发将不断创新，这一极具前景的治疗策略将惠及国内外更多的癌症患者。报告中也指出，ADC和肿瘤之间相互作用的微妙之处在很大程度上仍未被探索，如能对其有更好的理解和利用，可能将进一步释放这一技术的真正潜力。

参考来源：1.https://www.nature.com/articles/s41571-021-00470-82.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-019-0786-63.https://www.adcreview.com/the-review/antibody-drug-conjugates/what-are-antibody-drug-conjugates/