《自然》重磅：一种新方法靶向致病蛋白，或可有效治疗癌症

【英国《医学快讯》2021年02月26日文章】题：使用细胞中的蛋白质之力对抗疾病。

几十年来，传统的药物发现方法在预防疾病和缓解癌症方面不断改善，但仍有上升空间。

传统的药物发现包括小分子方法，例如，为了攻击在癌细胞中引起疾病的蛋白质，传统药物必须以一种非常有针对性的方式找到该蛋白质并关闭其活性，但这些蛋白质在我们体内的致病蛋白质中只占很小的比例。因此，尽管这种方法可帮助有效治疗艾滋病毒和癌症，并通过抗生素治疗日常疾病，但却存在重大缺陷。

内华达大学拉斯维加斯分校生物化学家Gary Kleiger说，癌细胞能够迅速发展，为了在癌症产生耐药性前抢占先机，我们需要靶向很多额外的致病蛋白，因此，限制成药性蛋白的环境非常不利。

最近由Kleiger和Brenda Schulman博士发表在《自然》杂志上的一项研究显示，其研究团队正在开发一种新方法。

“令人难以置信的新竞技场”

新方法使用了人类细胞中存在的名为泛素连接酶的酶家族。酶是细胞中的蛋白质，可加速细胞内的化学反应，帮助人体发挥基本功能，人体中大约有2万种已知的蛋白质，其中可能有5-10%是酶。

21世纪初，时任加州理工学院博士后的Kleiger首次对泛素蛋白产生了兴趣，但这一领域尚未全面发展。将近20年后的今天，Kleiger和其同事正努力揭示泛素连接酶在分子细节上的工作原理，对这些酶在一种全新药物发现方式上的应用尤为重要。

可能有一种方法能靶向几乎任何起致病作用的蛋白质，而不仅仅靶向在疾病中起积极作用的酶。泛素连接酶如今被引导至致病蛋白上，有策略地靶向该蛋白进行降解并在本质上使其死亡。

出于对这种新疗法的信心，每家大型制药公司目前都处于不同的新疗法开发阶段。事实上，由制药公司Arvinas领导的第二阶段临床试验中，新疗法已被用于测试前列腺癌患者的疗效。

为了有效地完成这项工作，科学家需要了解泛素连接酶的生物学作用。研究人员首次使用前沿的新型冷冻电子显微镜来拍摄泛素连接酶的作用过程。

冷冻电子显微镜能够拍摄泛素连接酶，Kleiger及其合作者通过拍摄的照片来推测酶的工作机制，然后测量“突变”酶的活性，如果假设正确，现在这些酶的活性应该是有缺陷的。

这项研究对未来如何治疗疾病具有重要意义，尤其对身患癌症以外疾病（比如类风湿性关节炎、炎症性肠病、狼疮或多发性硬化症等自身免疫性疾病）的人来说，这可能是一颗救命稻草。

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